Hipersenzitivni pneumonitis

Hipersenzitivni pneumonitis je sindrom u kojem su kašalj, dispneja i umor posljedica senzibilizacije, a kasnije alergijske reakcije na antigene iz vanjske sredine (obično profesionalne). Postoji akutni, subakutni i kronični oblik bolesti. Za sve oblike je karakteristična akutna upala intersticija sa stvaranjem granuloma i fibroze u slučaju dugotrajne ekspozicije. Dijagnoza počiva na anamnezi, fizikalnom pregledu, radiološkim pretragama, bronhoalveolarnoj lavaži i biopsiji pluća. Liječi se kratkotrajno kortikosteroidima; dugotrajna terapija podrazumijeva izbjegavanje antigena.

Etiologija i patofiziologija

Više od 300 antigena je identificirano kao pokretači hipersenzitivnog alveolitisa, a njih 8 izaziva oko 75% slučajeva. Antigeni su obično razvrstani prema vrsti i zanimanju (vidi TBL. 55–4). Farmerska pluća su prototip bolesti nastale udisanjem prašine žitarica koja sadrži termofilne aktinomicete. U poljodjelaca postoji znatno preklapanje između hipersenzitivnog pneumonitisa i kroničnog bronhitisa, s tim da je kronični bronhitis daleko češći, nastaje neovisno o pušačkom statusu, vezan je za ekspoziciju termofilnim aktinomicetama a nalazi dobiveni dijagnostičkom obradom su slični onima kod hipersenzitivnog pneumonitisa.

TABLICA 55–4

PRIMJERI HIPERSENZITIVNOG PNEUMONITISA

OKOLNOST

BOLEST

ANTIGEN

IZVOR

Poljoprivreda

Farmerska plu ća

Termofilne aktinomicete; gljivice, naročito Aspergillus sp.

Biljni kompost (pljesnivo žito, sjeno, silaža)

Pluća uzgajivača duhana

Aspergillus sp, Scopulariopsis brevicaulis

Duhan (biljka)

Pluća gljivara

Termofilne aktinomicete, Hypsizigus marumoreus

Kompost od gljiva

Pluća radnika koji prosijavaju krumpir

Termofilne aktinomicete, Aspergillus sp.

Pljesnivo sjeno oko krumpira

Pluća proizvođača sira

Penicillium casei, Aspergillus clavatus

Pljesniv sir

Bagasoza

Termofilne akti nomicete

Pljesniva bagasa (šećerna trska)

Kompostna pluća

Aspergillus sp.

Kompost

Pluća uzgajivača vinove loze

Botrytis cincrea

Trulo grožđe

Pluća uzgajivača kave

Prašina od zrna kave

Zrno kave

Voda

Pluća radnika s otpadnim vodama

Cephalosporium sp.

Kontaminiran podrum (otpaci)

Pluća ljudi koji konzumiraju vodu iz slavine

Nepoznat

Kontaminirana voda iz slavine

Pluća ovlaživača

Aureobasidium sp., Candida albicans, termofilne aktinomicete

Kontaminirana voda u klimatizacijskim sustavima i sustavima za vlaženje zraka

Pluća tople kupke

Cladosporium sp., Mycobacterium avium kompleks

Kontaminirana para i plijesan na tavanici i oko kade

Pluća ljudi koji koriste saunu

Aureobasidium sp.

Kontaminirana voda u sauni

Ptice

Pluća uzgajivača ptica

Proteini: malih papagaja, golubova, pilića, tuka i pataka

Ptičji izmet ili perje

Životinje

Pluća radnika sa dimljenim kobasicama

Penicillium nalgiovense

Plijesan u kobasicama

Pluća prerađivača životinjskih hipofiza

Životinjski proteini

Heterologne (goveđi, svinjski) prerađevine od hipofiza

Pluća krznara

Prašina iz krzna

Životinjsko krzno

Hipersenzitivni pneumonitis laboratorijskih radnika

Proteini glodavaca

Urin i krzno štakora (mužjaka)

Pluća riblje hrane

Pluća radnika na preradi ribljeg mesa

Nepoznat

Prašina ribljeg mesa

Riblja hrana

Prašina ribljeg mesa

Pluća održavača mumija

Nepoznat

Materijal za oblaganje mumija

Žitarice

Mlinarska pluća

Sitophilus granarius (pšenični žižak)

Infestirano pšenično brašno

Pluća radnika sa sladom

Aspergillus sp.

Pljesniv ječam

Tesanje i gradnja

Pluća radnika na obradi drva

Drvena prašina, Alternaria sp., Baccilus subtilis

Prašina hrasta, cedra, bora, smreke i mahagonija

Bolest podrezivača drveća

Rhizopus, Mucor sp.

Kontaminiran alat

Bolest radnika na izdvajanju drvene pulpe

Penicillium sp.

Pulpa hrasta i javora

Sekvojoza

Aureobasidium, Graphium sp.

Drvena prašina na pili

Bolest krovopokrivača (trava i lišće)

Sacchoromonospora viridis

Suha trava i lišće

Industrija

Pluća radnika sa deterđentima

Bacillus subtilis

Bacillus subtilus enzimi u deterđentu

Pluća radnika sa kemikalijama

Izocijanati

Poliuretanska pjena, boje i lakovi

Pluća radnika prskača vinograda

Bakreni sulfat (modra galica)

Otopina modre galice

Prerada tekstila

Bisinoza (smeđa pluća)

Prašina iz predionice

Pamučna i lanena prašina, prašina od konoplje

Likoperdonoza

Spore gljive puhare

Narodna medicina

Bolest izgleda kao predstavnik hipersenzitivne reakcije tip IV, u kojoj ponavljana ekspozicija antigenu genetski prijemčivih osoba, vodi u akutni neutrofilni i mononuklearni alveolitis koji je praćen intersticijskom infiltracijom limfocita i granulomatoznom reakcijom. Fibroza sa obliteracijom bronhiola se razvija u slučaju stalne ekspozicije alergenu.

Cirkulirajući precipitini (antitijela senzibilizirana na antigen) izgleda nemaju primarnu etiološku ulogu a klinički podaci o alergiji (npr. astmi ili sezonskoj alergiji) nisu predisponirajući faktori. Pušenje cigareta čini se odlaže ili sprječava razvoj bolesti, možda tako što slabi (“gasi“) imuni odgovor pluća na inhalirane antigene. Međutim, pušenje može pogoršati postojeću bolest.

Hipersenzitivni pneumonitis se mora razlikovati od poremećaja koji su klinički slični, ali imaju različitu patofiziologiju. Primjerice, toksični sindrom koji se javlja nakon udisanja organske prašine, (plućna mikotoksikoza, žitna groznica) je sindrom koji se sastoji od vrućice, drhtavice, mijalgije i dispneje, a razvija u prethodno nesenzibiliziranih osoba. Smatra se da je posljedica udisanja toksičnih produkata gljivica ili drugih kotaminirajućih tvari iz organske prašine. Bolest radnika u silosima može dovesti do respiratorne insuficijencije, ARDS–a te bronhiolitisa obliteransa ili bronhitisa, ali ona je posljedica inhalacije dušičnih oksida stvorenih svježom fermentacijom zrna kukuruza ili silaže (stočna hrana) lucerke. Profesionalna astma uzrokuje dispneju u osoba prethodno senzibiliziranih na inhalirani antigen, ali ona se može razlučiti od hipersenzitivnog pneumonitisa po bronhoopstrukciji, eozinofiliji u dišnim putovima i drugačijim pokretačkim antigenima (vidi str. 476).

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi ovise o tome je li početak akutan, subakutan ili kroničan. Samo mali postotak eksponiranih ljudi razvije simptome, i to u većini slučajeva tek nakon nekoliko tjedana ili mjeseci od ekspozicije i senzibilizacije.

Akutna bolest nastaje u prethodno senzibiliziranih osoba pri akutnoj ekspoziciji visokoj koncentraciji antigena a očituje se vrućicom, zimicom, kašljem, stezanjem u prsima i dispnejom, obično 4 do 8 h nakon ekspozicije. Anoreksija, mučnina i povraćanje također su mogući. Fizikalni pregled otkriva tahipneju, difuzne, fine do srednje čujne inspiratorne krepitacije i, gotovo u svih pacijenata, izostanak piskanja u prsima.

TABLICA 55–5

DIJAGNOSTIČKI KRITERIJI ZA HIPERSENZITIVNI PNEUMONITIS

DIJAGNOSTIČKA

KATEGORIJA KRITERIJI

Dokazan HP

1, 2 i 3

1, 2 i 4a

1, 2a, 3 i 5

2, 3 i 5

Vjerojatan HP

1, 2a i 3

Supklinički HP

1 i 3a

Senzibiliziran

1 samo

Kriteriji

1. Poznata ekspozicija antigenu

a. Podaci o ekspoziciji

b. Ispitivanjem potvrđeno prisustvo antigena u okolišu

c. Povišene vrijednosti specifičnih IgG precipitina u serumu

2. Klinički, radiološki i nalazi testova plućne funkcije

a. Karakteristični simptomi i znakovi (naročito nakon izlaganja antigenu)

b. Karakterističan radiološki nalaz i nalaz HRCT–a

c. Patološki rezultati testova plućne funkcije

3. Limfocitoza u bronhoalveolnom lavatu

a. Omjer CD4+/CD8+ <1

b. Pozitivan odgovor na test limfocitne transformacije

4. Recidiv kliničkih i nalaza testova plućne funkcije nakon provokacijskog testa dotičnim antigenom

a. Ekspozicija u vanjskoj sredini

b. Kontrolirana ekspozicija ekstraktu dotičnog antigena

5. Histologija

a. Nekazeozni granulomi

b. Infiltrat mononuklearnih stanica

HP = hipersenzitivni pneumonitis.

Kronična bolest se razvija u osoba kronično izloženih maloj koncentraciji antigena (npr. ljubitelji ptica) a očituje se dispnejom u naporu, produktivnim kašljem, umorom i mršavljenjem; simptomi se razvijaju mjesecima i godinama. U malobrojne fizikalne nalaze spadaju “batićasti prsti” koji se rijetko javljaju, a temperature nema. U uznapredovalim slučajevima, plućna fibroza se očituje znakovima i simptomima zatajenja desnog srca, respiratornom insuficijencijom ili jednim i drugim stanjem.

Subakutna bolest se nalazi između akutnog i kroničnog oblika a očituje se kašljem, dispnejom, umorom i anoreksijom koji se razvijaju danima ili tjednima, ili se na kronične simptome nadovežu akutni.

Dijagnoza

Dijagnoza počiva na anamnezi i fizikalnom pregledu, radiološkim nalazima, rezultatima testova plućne funkcije, bronhoalveolarnog lavata i biopsije pluća (vidi TBL. 55– 5). Diferencijalna dijagnoza je široka i uključuje: profesionalne bolesti pluća (vidi Pogl. 57 na str. 469), sarkoidozu, bronhiolitis obliterans, promjene na plućima u sklopu bolesti vezivnog tkiva i druge ILD.

Značajni anamnestički podaci su: recidivirajuće atipične pneumonije u približno redovitim intervalima; pojava simptoma nakon promjene radnog ili mjesta stanovanja; vrela kupka, sauna, plivački bazen ili kontakt sa ustajalom ili zagađenom vodom u kući ili na drugom mjestu; držanje ptica i kućnih ljubimaca; pogoršavaju li se ili povlače simptomi kad se pacijent nalazi u navedenim situacijama ili kad ih izbjegne.

Fizikalni pregled često nije dostatan za postavljanje dijagnoze, iako nad plućima mogu biti čujni patološki šumovi a na rukama vidljivi batićasti prsti.

Radiološke pretrage se uvijek obavljaju kod pacijenata s navedenom anamnezom, znakovima i simptomima. RTG pluća nije ni senzitivan ni specifičan za otkrivanje akutne i subakutne bolesti. RTG pluća može pokazati retikularne ili nodularne sjene, obično kada su simptomi bolesti već izraženi. RTG pluća kroničnih bolesnika vjerojatno će u gornjim lobusima otkriti retikularne ili nodularne sjene te smanjen plućni volumen i sačasta pluća, slično nalazu kod idiopatske plućne fibroze. Patološke promjene daleko češće otkriva HRCT pa je to sada standardna tehnika za procjenu parenhimskih promjena kod hipersenzitivnog pneumonitisa. Najtipičniji nalaz HRCT–a su opsežni, neoštro ograničeni centrolobularni mikronoduli. Ovi se mikronodusi mogu naći u pacijenata sa akutnim, subakutnim i kroničnim oblikom bolesti te uz korektnu kliničku sliku, jako upućuju na hipersenzitivni pneumonitis. Katkad su sjene poput mliječnog stakla vodeći ili jedini nalaz. Zasjenjenja su obično difuzna, ponekad štede periferne dijelove sekundarnih lobulusa. Ograničena područja hiperinflacije, slična onima viđenim kod obliteracijskog bronhiolitisa, mogu biti istaknut nalaz u nekih bolesnika (npr. HRCT pokazuje mozaične sjene sa zarobljenim zrakom u ekspiriju). Kod kroničnog hipersenzitivnog pneumonitisa, postoje znakovi plućne fibroze (npr. smanjen volumen režnja, linearne/ retikularne sjene ili sačasta pluća). U gornjim režnjevima pluća nekih nepušača s kroničnim hipersenzitivnim pneumonitisom, može se naći emfizem. Medijastinalna limfadenopatija je rijetka, po čemu se hipersenzitivni pneumonitis razlikuje od sarkoidoze.

Testove plućne funkcije treba uraditi u sklopu standardne obrade svim pacijentima u kojih se sumnja na hipersenzitivni pneumonitis. Moguć je opstruktivni, restriktivni i kombinirani poremećaj ventilacije. Kod uznapredovale bolesti najčešći je restriktivni poremećaj ventilacije (smanjeni plućni volumeni), smanjen DLCO i hipoksemija. Bronhoopstrukcija je rijetka u akutnoj, ali se može razviti u kroničnoj bolesti.

Bronhoalveolarna lavaža je rijetko specifična za dijagnozu, ali je često sastavni dio dijagnostičke obrade kroničnih respiratornih simptoma i abnormalne plućne funkcije. Limfocitoza u lavatu (>60%) s omjerom stanica CD4+/CD8+ <1,0 je karakteristična za bolest; za razliku od limfocitoze s pretežito CD4+ stanicama (omjer >1,0) što je karakterističnije za sarkoidozu. Drugi nalazi mogu biti mastociti >1% (nakon akutne ekspozicije) te povećan broj neutrofila i eozinofila.

Biopsija pluća je indicirana kad nalazi neinvazivnih pretraga nemaju dijagnostičku vrijednost. Transbronhalna biopsija se vrši kroz bronhoskop te se u području aktivne bolesti uzima veći broj uzoraka. Dobiveni se uzorci obrađuju za histološki pregled. Nalazi variraju, ali uključuju limfocitni alveolitis, nekazeozne granulome i granlomatozu. Intersticijska fibroza se može naći ali je obično neznatna bez uznapredovalih radioloških promjena.

Dodatne pretrage su indicirane kad su za konačnu dijagnozu potrebni dopunski dokazi ili kad se sumnja na druge uzroke ILD. Cirkulirajući precipitini (specifična precipitinska antitijela na sumnjivi antigen) ukazuju na dijagnozu, ali niti su senzitivni niti specifični pa su beskorisni. Identifikacija specifičnog precipitirajućeg antigena zahtijeva detaljno aerobiološko i/ili mikrobiološko ispitivanje radnog mjesta, što vrši specijalist medicine rada, koji obično provjeravaju poznate izvore mogućih antigena (npr. Bacillus subtilis u tvornicama deterđenata). Kožni testovi nisu od pomoći a eozinofilije nema. Za otkrivanje drugih bolesti koriste se serološki testovi i zasijavanje dobivenog materijala na razne podloge (za psitakozu i druge pneumonije) kao i određivanje autoantitijela (za kolageno– vaskularne bolesti). Eozinofilija može uputiti na kroničnu eozinofilnu pneumoniju, dok su povećani hilusni i paratrahealni limfni čvorovi karakterističniji za sarkoidozu.

Prognoza, liječenje i prevencija

Patološke promjene su u potpunosti reverzibilne ako se rano otkriju i ako se ekspozicija na antigen otkloni. Akutna bolest prolazi spontano čim se antigen izbjegne; simptomi se povlače unutar nekoliko sati. Kronična bolest ima kompliciraniju prognozu: kad se fibroza pluća razvije, bolesnici obično imaju ireverzibilne patofiziološke promjene, iako se one mogu stabilizirati ako pacijent više nije izložen dotičnom vanjskom alergenu.

Akutni i subakutni hipersenzitivni pneumonitis se liječe kortikosteroidima, obično prednizonom 60 mg 1×/dan kroz 1 do 2 tjedna, a zatim se iduća 2 do 4 tjedna doza postupno smanjuje do 20 mg 1×/dan, a onda se smanjuje svaki tjedan za 2,5 mg do prekida terapije. Ovaj terapijski režim ublažava početne simptome, ali čini se da dugotrajni ishod ne mijenja.

Za dugotrajno liječenje je najbolje izbjegavati ekspoziciju antigenima. Potpuna promjena sredine je rijetko ostvariva, naročito za poljodjelce i druge radnike kojima šteti kompostna prašina pa bi trebalo poduzeti zaštitne mjere (npr. vlaženje komposta prije distribucije; primjena filtara, odnosno zaštitnih maski), što se pokazalo kao djelotvorna zaštita od inhalacije alergena. Fungicidi se mogu rabiti za sprječavanje rasta antigenih mikroorganizama (npr. iz sjena ili šećerne trske), ali dugotrajnija sigurnost ovakvog pristupa nije dokazana. Intenzivno čišćenje vlažnih ventilacijskih sustava, odstranjenje mokrih tepiha i održavanje niske vlažnosti u radnom prostoru, učinkoviti su u nekim situacijama. Međutim, pacijentima se mora reći da poduzete mjere mogu biti neadekvatne u slučaju trajne ekspozicije.