Bakar

Apsorbira se oko polovica unesene količine bakra. Bakar koji je suvišan za metaboličke potrebe se izlučuje putem žuči. Bakar jesastavni dio mnogih tjelesnih bjelančevina; skoro sav bakar u tijelu je vezan s bjelančevinama. Nevezani (slobodni) ioni bakra su toksični. Toksično nakupljanje bakra u tijelu sprječavaju genski mehanizmi nadzora ugradnje bakra u apoproteine.

TABLICA 5–1

MINERALI

MINERAL

GLAVNI IZVORI

FUNKCIJE

UCINCI MANJKA I TOKSICNOSTI

UOBICAJENO TERAPIJSKO DOZIRANJE

Krom

Pivski kvasac, jetra, suho meso, cjelovite žitne pahuljice, začini

Promicanje tolerancije glukoze

Manjak:

Mogući poremećaj tolerancije glukoze

Manjak:

Kromov klorid 150–250 µg/dan PO

Bakar

Iznutrice, školjke, orašasto voce, suhe mahunarke, suho voće, cjelovite žitne pahuljice, grašak, kakao, gljive

Sastavni dio enzima, hematopoeza, stvaranje kosti

Manjak:

Anemija u pothranjene djece,Menkesov sindrom (zamršene kose)

Toksičnost:

Wilsonova bolest, trovanje bakrom

Manjak:

Bakreni sulfat 1,5–3 mg/dan PO

Fluor

Morski plodovi, povrće, žitarice, čaj, kava, fluorirana voda (natrijevim fluoridom u dozi od 1,0–2,0 ppm)

Stvaranje kostiju i zuba

Manjak:

Sklonost zubnom karijesu, moguća osteoporoza

Toksićnost:

karijesa Fluoroza, mrlje i udubine na trajnim zubima, egzostoze kralješnice

Manjak:

Natrijev fluorid u dozi od 1,1–2,2 mg/dan PO za sprječavanje zubnog

Jod

Morski plodovi, jodirana sol, jaja, mliječni proizvodi, pitka voda (sadržaj različit)

Sinteza tiroksina (T4) i trijodtironina (T3), razvoj fetusa

Manjak:

Jednostavna (koloidna, endemska) guša, kretenizam, gluhonijemost, poremećen fetalni rast i razvoj mozga

Toksičnost:

Hipertireoza ili miksedem

Primarni manjak:

Jodu dozi od 0,15 mg/dan (RDA) u obliku natrijeva jodida neograničeno dugo

Željezo

Mnoge namirnice (osim mliječnih proizvoda)— sojino brašno, govedina, bubrezi, jetra, grahorice, školjke, breskve

Stvaranje hemoglobina i mioglobina, citokromnih enzima, bjelančevina koje sadrže željezo i sumpor

Manjak:

Anemija, pika, glositis, angularna keiloza

Toksičnost:

Hemokromatoza, ciroza, dijabetes, pigmentacija kože

Željezni sulfat ili glukonat u dozi od 300 mg PO 3×/dan tijekom 4–8 tj.

Mangan

Cjelovite žitarice, zeleno lisnato povrće, orašasto voće, čaj

Zdrava grada kosti; sastavni dio specifičnih enzima koji sadrže mangan: glikoziltransferaza, fosfoenolpiruvat karboksikinaze, mangan– superoksid dizmutaze

Primarni manjak:

Upitan

Toksičnost:

Neurološki simptomi nalik onima kod parkinsonizma ili Wilsonove bolesti

Manjak:

Manganov sulfat u dozi od 10 mg/dan PO nekoliko tjedana ili dok se simptomi ne povuku

Molibden

Mlijeko, mahunarke, kruh i žitne pahuljice od cjelovitog brašna

Sastavni dio koenzima aulfitne oksidaze,ksantin dehidrogenaze i jedne od aldehidnih oksidaza

Manjak:

Tahikardija, glavobolja, mucnina, otupjelost (sulfitna toksicnost)

Manjak:

Amonijev molibdat u dozi od 300 µg/dan (IV ili PO) 4 tjedna

Selen

Mnoge namirnice—meso, druga hrana životinjskog podrijetla, hrana na biljnoj osnovi (sadržaj selena ovisi o koncentraciji u tlu)

Sastavni dio glutation peroksidaze i jodinaze tiroidnog hormona

Manjak:

Keshanska bolest (virusna kardiomiopatija), mišicna slabost

Toksicnost:

Gubitak kose, poremeceni nokti, mucnina, dermatitis, periferna neuropatija

Manjak:

Natrijev selenit u dozi od 100 µg/dan PO

Cink

Meso, jetra, jaja, oštrige, kikiriki, cjelovite žitarice (u biljnoj hrani je biološka dostupnost različita)

Sastavni dio enzima, cjelovitost kože, cijeljenje rana, rast

Manjak:

Poremećeni rast i zakašnjelo spolno sazrijevanje, hipogonadizam, hipogeuzija

Toksičnost:

Mikrocitoza eritrocita, neutropenija, poremećaj imuniteta

Manjak:

Elementarni cinku dozi od 15–70 mg/dan PO 6 mjeseci

TABLICA 5-2

PREPORUCENI DNEVNI UNOS MINERALA*

SKUPINA

DOB (god.) ILI VREMENSKI OKVIR

KROM (µg)

BAKAR (µg)

FLUOR (mg)

JOD (µg)

IRON (mg)

MANGAN (mg)

MOLIB DEN (µg)

SELEN (µg)

CINK (mg)

Dojenèad

0,0–0,6

0,2

200

NP

110

0,27

0,3

2

15

2

0,7–1,0

5,5

220

0,01–0,5

130

11

0,6

3

20

3

Djeca

1–3

11

340

0.7

90

7

1.2

17

20

3

4–8

15

440

1

90

10

1.5

22

30

5

Muškarci

9–13

25

700

2

120

8

1.9

34

40

8

14–18

35

890

3

150

11

2.2

43

55

11

19–30

35

900

4

150

8

2.3

45

55

11

31–50

35

900

4

150

8

2.3

45

55

11

51+

30

900

4

150

8

2.3

45

55

11

Žene

9–13

21

700

2

120

8

1.6

34

40

8

14–18

24

890

3

150

15

1,6

43

55

9

19–30

25

900

3

150

18

1,8

45

55

8

31–50

25

900

3

150

18

1,8

45

55

8

51+

20

900

3

150

18

1,8

45

55

8

Trudnice

30

1000

3

220

27

2,0

50

60

11

Dojilje

45

1300

3

290

9

2,6

50

70

12

Gornja granica (GG)

Dojencad(<1)

NO

NO

0,7–0,9

NO

40

NO

NO

45–60

4–5

Djeca (1–8)

NO

1000–3000

1,3–2,2

200–300

40

2–3

300–600

90–150

7–12

Odrasli (=9)

NO

5000–10000

10

600–1100

40–45

6–11

1100–2000

280–400

23–40

*Ova tablica navodi preporučene dnevne unose (RDA) običnim, a odgovarajuće unose (AI) masnim slovima. RDA su namijenjene za podmirivanje potreba 97 do 98% zdravih osoba. Za zdravu dojenčad vrijednost AI predstavlja prosječan unos. Za AI u ostalim skupinama se pretpostavlja da zadovoljava sve članove skupine, no zbog manjka podataka, ne može se s pouzdanošću tvrditi o kolikom postotoku se radi.

NP = nije preporučljivo; NO = nije odreðeno zbog manjka podataka; izvori unosa trebaju biti ograniceni na hranu.

Podešeno iz Dietary Reference Intakes For Vitamin A, Vitamin K, Arsenic, Boron, Chromium, Copper, Iodine, Iron, Manganese, Molybdenum, Nickel, Silicon, Vanadium, And Zinc, Food And Nutrition Board, Institute Of Medicine. Washington, Dc, National Academies Press, 2002, P. 772773.

STEČENI MANJAK BAKRA

Ako su genski mehanizmi koji nadziru metabolizam bakra normalni, prehrambeni manjak rijetko uzrokuje klinički značajniji manjak bakra. Jedini opisani slučajevi su kvašiorkor, trajni dojenački proljev (obično povezan s prehranom ograničenom na mlijeko), teška malapsorpcija (kao kod sprue) te pretjerani unos cinka. Manjak može izazvati neutropeniju, poremećenu kalcifikaciju kosti i hipokromnu anemiju koja ne odgovara na nadomještanje željeza.

Dijagnoza se zasniva na niskim razinama bakra i ceruloplazmina. Liječenje je usmjereno na uzrok manjka, a primjenjuje se bakar u dozi od 1,5 do 3 mg/dan PO (obično u obliku bakrenog sulfata).

NASLJEDNI MANJAK BAKRA

Nasljedni manjak bakra (Menkesov sindrom) se pojavljuje u muške djece koja naslijede mutirani, X (spolno) vezani gen. Incidencija iznosi oko 1 na 50.000 živorođene djece. Bakar nedostaje u jetri, serumu i esencijalnim bakrenim bjelančevinama, uključujući citokrom–c oksidazu, ceruloplazmin i lizil oksidazu. Simptomi su teško umno zaostajanje; povraćanje; enteropatija s gubitkom bjelančevina; hipopigmentacija; promjene na kostima; rupture arterija te rijetka, kruta ili kovrčava kosa. Dijagnoza se zasniva na niskim razinama bakra i ceruloplazmina, obično u dojenčadi <2 tjedna. Uobičajeno je liječenje primjena bakra (u obliku bakrenog sulfata) u dozi od 20 do 30 mg/kg IV jednom/dan. Međutim, parenteralno primijenjen bakar se ne ugrađuje u enzime koji ga sadrže. Učinkovitiji može biti bakreni histidin u dozi od 100 do 600 mg SC jednom/dan: nadzor je tijekom liječenja od ključne važnosti.

STEČENA TOKSIČNOST BAKRA

Stečena toksičnost bakra može nastati zbog unosa ili apsorpcije prevelike količine bakra (npr. zbog unosa kisele hrane ili pića koje je dugo stajalo u bakrenoj posudi). Može doći do gastroenteritisa s mučninom, povraćanjem i proljevom koji prolazi spontano. Teža toksičnost nastaje zbog unosa (obično sa samoubilačkom namjerom) bakrene soli u gramskim količinama (npr. bakrenog sulfata) ili zbog apsorpcije velikih količina putem kože (npr. ako se kompresama natopljenim otopinom bakrene soli prekrivaju velike površine opečene kože). Može doći do hemolitične anemije i anurije koje mogu biti smrtonosne.

Indijska ciroza dječje dobi, ne–Indijska ciroza dječje dobi te idiopatska toksičnost bakra su vjerojatno ista bolest kod koje višak bakra izaziva cirozu. Čini se kako se sve uzrokovane unosom mlijeka koje je bilo kuhano ili pohranjeno u korodiranim posudama od bakra ili bronce. Nedavna istraživanja ukazuju kako se idiopatska toksičnost bakra može razviti samo u djece koja imaju nepoznat genski poremećaj. Dijagnoza se obično postavlja biopsijom jetre, koja pokazuje hijalina Malloryjeva tjelešca.

Liječenje

Kod toksičnosti bakra uslijed uzimanja gramskih količina, smrt može spriječiti žurno ispiranje želuca, koje slijede svakodnevne IM injekcije barem 300 mg dimerkaprola. Kelatirajuća tvar penicilamin veže bakar, olakšavajući njegovo izlučivanje. Doze od 1 do 4 g/dan PO mogu potaknuti izlučivanje bakra apsorbiranog iz opečene kože (vidi i TBL. 326–4 bakrene soli na TBL. 326–8). Primijenjena rano, učinkovita može biti i hemodijaliza. Unatoč liječenju, toksičnost bakra je ponekad smrtonosna.

Kod Indijske ciroze dječje dobi, izlječenje se može postići penicilaminom.

NASLJEDNA TOKSIČNOST BAKRA

Nasljedna toksičnost bakra (Wilsonova bolest) dovodi do nakupljanja bakra u jetri i drugim organima. Razvijaju se simptomi od strane jetre i neurološki simptomi. Dijagnoza se zasniva na niskoj razini ceruloplazmina u serumu, povećanom izlučivanju bakra mokraćom i, ponekad, ishodima biopsije jetre. Liječenje se sastoji od kelatiranja, obično penicilaminom.

Wilsonova bolest je progresivna bolest metabolizma bakra koja pogađa 1 osobu od 30.000. Bolesnici su homozigoti za mutirani recesivni gen, smješten na kromosomu 13. Heterozigotni nosioci, koji čine oko 1,1% populacije nemaju simptoma.

Patofiziologija

Bakar se nakuplja u jetri, s početkom nakon rođenja. Razine bakrene bjelančevine ceruloplazmina u serumu se smanjuju. Razvija se fibroza jetre, koja dovodi do ciroze. Bakar iz jetre izlazi u krv, a potom u druga tkiva. Najpogubnije djeluje u mozgu, no također oštećuje bubrege i reproduktivne organe te uzrokuje hemolitičnu anemiju. Određena količina bakra se odlaže u Descemetovu membranu rožnice.

Simptomi i znakovi

Simptomi se obično razvijaju između 6 i 30 god. života. U gotovo polovice bolesnika, osobito adolescenata, prvi je simptom hepatitis— akutni, kronični aktivni ili galopirajući. No, hepatitis se može razviti bilo kada. U oko 40% bolesnika, osobito mladih odraslih osoba, prvi simptomi odražavaju zahvaćanje SŽS–a. Česti su motorički poremećaji, uključujući kombinaciju tremora, distonije, disartrije, disfagije, koreje, njihanja i nekoordinacije. Do poremećaja osjeta ne dolazi. Ponekad su prvi simptomi poremećaji ponašanja ili spoznaje. U 5 do 10% bolesnika, prvi su simptomi slučajno uočeni zlatni ili zelenkasto zlatni Kayser–Fleischerovi prstenovi ili polumjeseci (zbog odlaganja bakra u rožnici), amenoreja ili opetovani spontani pobačaji ili hematurija.

Dijagnoza

Na Wilsonovu bolest treba posumnjati u osobe <40 god. života koja ima bilo što od navedenoga: na drugi način neobjašnjiv jetreni, neurološki ili psihijatrijski poremećaj; inače neobjašnjivo povišenje jetrenih transaminaza; pozitivnu obiteljsku anamnezu (brat ili sestra, roditelj ili rođak ima Wilsonovu bolest); ili galopirajući hepatitis te Coombs negativnu hemolitičnu anemiju (vidi str. 1047).

Ako se sumnja na Wilsonovu bolest, potrebna je oftalmološka pretraga procjepnom svjetiljkom na Kayser–Fleischerove prstene, te mjerenje razine ceruloplazmina i bakra u serumu a treba odrediti i količinu izlučenog bakra u 24–satnoj mokraći.

Kod Wilsonove bolesti je ceruloplazmin u serumu (normalna vrijednost od 20 do 35 mg/ dl) obično nizak, ali može bit i normalan. Također može biti lažno nizak, osobito u heterozigotnih nosilaca. Ako je ceruloplazmin u serumu nizak, a izlučivanje bakra mokraćom povećano, dijagnoza je jasna. Ako su razine dvojbene, dijagnozu može potvrditi mjerenje izlučivanja bakra mokraćom nakon primjene penicilamina (penicilaminski provokacijski test). Ukoliko to nije slučaj, potrebna je biopsija jetre kako bi se izmjerila koncentracija bakra.

Niska razina ceruloplazmina obično znači da je ukupni bakar u serumu nizak. Međutim, razina slobodnog (nevezanog) bakra je obično povišena. Količina slobodnog bakra se može izračunati oduzimanjem količine bakra u ceruloplazminu od količine ukupnog bakra u serumu, ili se može neposredno izmjeriti.

Kayser–Fleischerovi se prstenovi rijetko pojavljuju kod drugih bolesti jetre (npr. bilijarneatrezije, primarne bilijarne ciroze). Međutim, Kayser–Fleischerovi prstenovi u kombinaciji s tipičnim motoričkim neurološkim poremećajima ili sniženjem ceruloplazmina su gtovo patognomonični za Wilsonovu bolest.

U Wilsonovoj bolesti je izlučivanje bakra mokraćom (normalno ≤30 μg/dan) obično>100 μg/dan. Primjena penicilamina u dozi od 500 mg PO tri ili četiri puta dnevno u bolesnika s Wilsonovom bolešću povećava izlučivanje na >1200 μg/dan, no u bolesnika koji ju nemaju na <500 μg/dan. U graničnim slučajevima, dijagnoza se postavlja otkrivanjem smanjene ugradnje radioaktivnog bakra u ceruloplazmin.

Koncentracija bakra u jetri (normalno <50 μg/g suhog tkiva) je u bolesnika s Wilsonovom bolešću obično >250 μg/g suhog tkiva. Međutim, mogu postojati lažno negativni rezultati, zbog pogreške prilikom uzimanja uzorka (zbog velike različitosti koncentracija bakra u jetri) ili galopirajućeg hepatitisa koji uzrokuje nekrozu uz oslobađanje velike količine bakra).

Razina mokraćne kiseline u serumu može biti niska zbog povećanog izlučivanja mokraćom.

Liječenje

Bez obzira na to postoje li simptomi, obavezno je trajno, doživotno liječenje. Nakupljeni bakar treba odstraniti kelatirajućim tvarima. Nakupljanje bakra se može spriječiti prehranom s malim sadržajem bakra (npr. izbjegavanjem govedske jetre, indijskih oraščića, soka od povrća, rakova, gljiva i kakaa) te primjenom niskih doza kelatirajućih tvari ili cinka na usta.

Penicilamin je kelatirajuća tvar izbora. Bolesnici u dobi >5 god. uzimaju 500 mg PO tri ili četiri puta dnevno, na prazan želudac (>1 h prije obroka i prije spavanja). Manja djeca uzimaju 50 mg/kg PO 4×/dan. Ponekad je primjena penicilamina povezana s pogoršavanjem neuroloških simptoma. Uz penicilamin se primjenjuje piridoksin u dozi od 25 mg PO jednom/dan.

Trientin hidroklorid je slabijeg djelovanja od penicilamina. Međutim, uvodi se odmah ako se ukine penicilamin zbog nepoželjnog učinka, i to u dozi od 500 mg PO 2×/dan, na prazan želudac.

Ponovno nakupljanje bakra u bolesnika koji ne podnose penicilamin ili trientin, ili koji imaju neurološke simptome koji ne odgovaraju na druge lijekove, može spriječiti cinkov acetat u dozi od 50 mg PO 3×/dan. OPREZ: Penicilamin ili trientin se ne smiju primjenjivati zajedno s cinkom jer oba ova lijeka mogu vezati cink, stvarajući spoj koji nema terapijskog učinka.

Amonijev tetratiomolibdat ima sve veću ulogu. On smanjuje apsorpciju bakra, veže se s bakrom u plazmi i relativno je netoksičan. Osobito je koristan kod neuroloških simptoma, jer se čini kako tijekom liječenja, za razliku od penicilamina, ne pogoršava neurološke simptome.

Bolesnicima s Wilsonovom bolešću i galopirajućim zatajenjem jetre ili teškom jetrenom insuficijencijom koja ne odgovara na lijekove, život može spasiti presađivanje jetre.

Prognoza i probir

Prognoza je obično dobra, osim ukoliko bolest nije uznapredovala već prije početka liječenja. Neliječena je Wilsonova bolest smrtonosna, obično do dobi od 30 god. života.

Budući da je rano liječenje najučinkovitije, za sve osobe koje imaju brata ili sestru, rođaka ili roditelja s Wilsonovom bolešću, indicirano je podvrgavanje probiru. Probir se sastoji od oftalmološke pretrage svjetiljkom, testova jetrene funkcije i mjerenja bakra i ceruloplazmina u serumu te bakra u 24–satnoj mokraći. Ako je bilo koji rezultat abnormalan, radi se biopsija jetre u svrhu mjerenja koncentracije bakra u njoj. Dojenčad se ne pretražuje sve dok ne navrše 1 god. jer su razine ceruloplazmina niske tijekom prvih nekoliko mjeseci života. Djecu <6 god. s normalnim rezultatima pretraga trebalo bi podvrgnuti pretragama nakon 5 do 10 god. Genska pretraga se ne može izvest.