Otrovanje paracetamolom

Otrovanje paracetamolom može izazvati gastroenteritis unutar nekoliko sati i hepatotoksičnost 1 do 3 dana nakon unosa. Težina hepatotoksičnosti nakon pojedinačne akutne prekomjerne doze ovisi o koncentraciji paracetamola u serumu. Radi sprječavanja ili smanjenja hepatotoksičnosti daje se N–acetilcistein.

Više od 100 proizvoda koji su u slobodnoj prodaji sadrži paracetamol. Među njima su brojni dječji preparati u obliku tekućine, tableta i kapsula te pripravci za liječenje kašlja i prehlade. I lijekovi koji se izdaju na recept često sadrže paracetamol. Zato je predoziranje paracetamolom vrlo često.

Enzimski sustav citokroma P–450 u jetri stvara osnovni toksični metabolit paracetamola, N–acetil–p–benzokinon imin (NAPQI), a detoksiciraju ga zalihe glutationa u jetri. Akutno predoziranje smanjuje rezerve glutationa, s posljedičnim nakupljanjem NAPQI, koji svojim direktnim toksičnim djelovanjem izaziva hepatocelularnu nekrozu a moguće oštećenje bubrega i gušterače. Teoretski, alkoholna bolest jetre i pothranjenost mogu povećati rizik od otrovanja, jer promjene jetrenih enzima mogu povećati stvaranje NAPQI, a malnutricija, koja je i inače česta u alkoholičara, smanjuje rezerve glutationa. Ipak je nejasno je li rizik uistinu povećan. Akutni unos alkohola može biti i povoljna okolnost jer jetreni P–450 enzimi prioritetno metaboliziraju alkohol i stoga ne mogu stvarati NAPQI.

Da bi nastalo otrovanje, odrasla osoba mora uzeti 150 mg/kg paracetamola (oko 7,5 g) ukupno unutar 24 sata (akutno predoziranje).

Kod kroničnog uzimanja ponovljenih prekomjernih doza hepatotoksičnost nastaje u malog broja bolesnika. Uglavnom se na radi o pokušaju samoozljeđivanja, već je posljedica uzimanja prekomjernih doza zbog suzbijanja bolova.

Simptomi, znakovi i dijagnoza

Pojedinačna akutna prekomjerna doza: Umjerena otrovanja mogu proći bez simptoma, a ako su prisutni uglavnom su zanemarivi 48 sati nakon ingestije. Simptomi se javljaju u 4 stadija (vidi TBL. 326–5) i uključuju anoreksiju, mučninu, povraćanje i bol u desnom gornjem kvadrantu trbuha. Mogu biti povišene razine AST i ALT, a ako je otrovanje teško visoki su i bilirubin i INR. Razina AST >1000 i.j./L je vjerojatnije uzrokovana otrovanjem paracetamolom nego kroničnim hepatitisom ili alkoholnom bolešću jetre. Može nastati i oštećenje gušterače i bubrega, ponekad i bez oštećenja jetre. Hepatotoksičnost >5 dana prestaje ili progredira u multiorgansko zatajenje s mogućim fatalnim ishodom.

Na predoziranje paracetamolom treba misliti u svakog bolesnika koji je svojevoljno uzeo nepoznate lijekove kao pokušaj samoubojstva, jer je predoziranje paracetamolom vrlo često. Otrovanje paracetamolom često uzrokuje minimalne simptome u ranom stadiju, potencijalno je fatalno, ali lječivo i bolesnici ga ponekad ne navedu kao uzrok otrovanja iz suicidalnih razloga ili zbog smetenosti.

Vjerojatnost i težina hepatotoksičnosti može se predvidjeti na osnovi količine progutanog paracetamola, ili još točnije, određivanjem njegove koncentracije u serumu. Ukoliko se zna vrijeme ingestije, za procjenu vjerojatnosti hepatotoksičnosti može se koristiti Rumack–Matthewov nomogram (SL. 326–1) i to samo ukoliko se točno zna vrijeme unosa. Kod pojedinačne prekomjerne doze paracetamola koji djeluje brzo i apsorbira se 7 do 8 minuta brže, mjere se razine nakon 4 sata nakon unosa i prikažu grafički na nomogramu. Ukoliko je razina 150 μg/ml (990 μmol/L) i ne postoje simptomi otrovanja, najvjerojatnije neće doći do toksičnog oštećenja jetre. Više razine ukazuju na moguću hepatotoksičnost. Kod pojedinačne prekomjerne doze paracetamola u pripravcima s produženim otpuštanjem, za koje je karakteristično da najvišu serumsku razinu postignu dva puta, 4 i 8 sati nakon unosa, razina paracetamola se određuje u oba navedena vremena. Liječenje je potrebno ukoliko je ijedno od dva mjerenja iznad Rumack–Matthewove crte toksičnosti.

TABLICA 326–5

STUPNJEVI TROVANJA PARACETAMOLOM

STADIJ

VRIJEME NAKON UNOSA

KLINIČKA SLIKA

I

0 do 24 sata

Anoreksija, mučnina i povraæanje

II

24 do 72 sata

Bol u desnom gornjem kvadrantu trbuha (često); AST, ALT a, kod ozbiljnog trovanja, bilirubin i PV (obično izraženo kao INR) ponekad povišeni

III

72 do 96 sati

Povraćanje i simptomi zatajenja jetre; AST, ALT, bilirubin i INR visoki; ponekad zatajenje bubrega i pankreatitis

IV

>5 dana

Povlačenje simptoma hapatotoksičnosti ili napredovanje do višeorganskog zatajenja (ponekad fatalnog)

Kronično predoziranje: Može biti bez simptoma ili uključivati svaki od navedenih kod akutne prekomjerne doze. Rumack–Matthewov nomogram se ne može koristiti, ali se vjerojatnost klinički značajne toksičnosti može procijeniti na osnovu serumske razine AST, ALT i koncentracije paracetamola. Hepatotoksičnost je malo vjerojatna kod normalne razine AST i ALT (<50 i.j./L) i razine paracetamola <10 μg/ml. Moguća je kod normalne razine AST i ALT, ali uz razinu paracetamola 10 μg/ml, kad je potrebno ponovno odrediti nakon 24 sata. Ako su ponovljeni AST i ALT uredni, značajna hepatotoksičnost je malo vjerojatna, a ako su visoki vrlo izvjesna. Ukoliko su početne vrijednosti AST i ALT visoke, treba očekivati značajnu hepatotoksičnost bez obzira na razinu paracetamola.

Prognoza

Letalni ishod je rijedak ukoliko je primijenjeno primjereno liječenje. Loši prognostički parametri 24 do 48 sati nakon ingestije su pH <7,3 i pored adekvatnih mjera, INR >3, serumski kreatinin >2,6, portalna encefalopatija III (konfuzija i pospanost) ili IV stupnja (stupor i koma), hipoglikemija i trombocitopenija. Akutno otrovanje paracetamolom ne povećava rizik nastajanja ciroze.

Liječenje

Aktivni ugalj se daje ukoliko se sumnja da je paracetamol još uvijek u probavnom sustavu.

N–acetilcistein je antidot za otrovanje paracetamolom. On smanjuje toksičnost paracetamola jer je prekursor glutationa i povećava njegove rezerve u jetri, a mogući su i drugi mehanizmi.

N–acetilcistein se kod akutnog otrovanja daje ukoliko se očekuje hepatotoksičnost na osnovi uzete doze ili serumske razine paracetamola. Lijek je najučinkovitiji ukoliko se primjeni unutar 8 sati od unosa paracetamola.

Kad se kod kroničnog otrovanja predmnijeva oštećenje jetre, daje se u prva 24 sata ako su razine AST i ALT normalne, a razina paracetamola u početku povećana. Ako su nakon 24 sata ponovljeni AST i ALT normalni, prestaje se s N–acetilcisteinom, a ako su i dalje povećani mjere se svakodnevno do postizanja normalnih vrijednosti uz stalno davanje N–acetilcisteina. Ako je hepatotoksičnost vrlo vjerojatna (posebno kada su početne vrijednosti AST i ALT visoke), daje se kompletna doza N–acetilcisteina (vidjeti u daljem tekstu).

N–acetilcistein je jednako učinkovit kada se daje IV ili PO. IV terapija se daje u obliku kontinuirane infuzije. Nakon saturacijske doze od 150 mg/kg, davane tijekom 15 minuta u 200 ml 5% glukoze, slijedi doza održavanja od 50 mg/kg u 500 ml 5% glukoze koja sa daje tijekom 4 sata, a potom 100 mg/kg u 1000 ml 5% glukoze, koja se daje tijekom 16 sati. Kod djece je dozu potrebno prilagoditi radi smanjenja ukupnog volumena tekućine koju mora dobiti. Preporučuje se konzultirati kontrolni centar za otrovanja.

Saturacijska doza oralnog N–acetilcisteina je 140 mg/kg. Nakon nje se svakih 4 sata daje 17 dodatnih doza od 70 mg/kg. Zbog bljutavosti se daje u gaziranim pićima ili voćnim sokovima razrijeđen 1:4, ali i takav može izazvati povraćanje. Tada se daje antiemetik, a doza se mora ponoviti ukoliko je bolesnik povratio unutar jednog sata od uzimanja lijeka.

Sl. 326–1. Rumack–Matthewov nomogram za jednokratno akutno otrovanje paracetamolom.

Sl. 326–1. Rumack–Matthewov nomogram za jednokratno akutno otrovanje paracetamolom.

Liječenje zatajenja jetre je potporno. Bolesnicima s fulminantnim hepatitisom ponekad je potrebna transplantacija jetre.