Paraneoplastički sindromi

Riječ je o simptomima koji se javljaju daleko od sijela primarnog tumora ili njegovih presadnica.

Iako je patogeneza nejasna, ova su stanja izgleda uzrokovana tvarima koje novotvorina luči ili su posljedice učinka protutijela usmjerenih na tumor, koja križno reagiraju s drugim tkivima. Simptomi se mogu javiti u svakom organu ili fiziološkom sustavu. Do 20% nositelja malignih bolesti ima paraneoplastične tegobe, koje se često ne prepoznaju.

Većina paraneoplastičnih sindroma vezano je uz rak pluća, a javljaju se i uz rak bubrega, hepatocelularni karcinom, leukemije, limfome, tumore dojke i jajnika, živčane neoplazme te karcinome želuca i gušterače.

Najbolje se liječe kontrolom osnovne zloćudne bolesti, ali se neki simptomi dobro suzbijaju specifičnim lijekovima (npr. minociklin za ektopični ADH, ciproheptadin za karcinoidni sindrom, bifosfonati i kortikosteroidi za hiperkalcijemiju).

Opći paraneoplastički simptomi: Èesto se javlja vrućica, noćno znojenje, anoreksija i mršavljenje do kaheksije. Ove promjene mogu biti posljedice oslobađanja limfokina upletenih u imuni odgovor ili medijatora vezanih o ugibanje tumorskih stanica, poput TNF–α, a doprinose im otkloni u jetrenim funkcijama i steroidogenezi.

Kutani paraneoplastički sindromi: Najčešći je svrbež (npr. uz leukemiju ili limfom), koji zna biti posljedica hipereozinofilije. Javlja se i crvenilo, vjerojatno zbog oslobađanja vazoaktivnih tvari (npr. prostaglandina).

Nalaze se razne pigmentirane eflorescencije ili keratoze, poput acanthosis nigricans (maligniteti probavnog trakta), generalizirana melanoza (limfom, melanom, hepatocelularni karcinom), Bowenova bolest (rak pluća, probavnog ili genitourinarnog sustava) ili velikih, multiplih seboroičnih keratoza, tj. Leser– Trélatov znak (limfom, gastrointestinalni malignitet). Izlučivanje prekursora melanina potiče nastanak tih promjena. Dolazi i do ihtioze ili deskvamiranja ekstenzornih strana udova.

Hipertrihoza se očituje iznenadnom pojavom grubih dlaka po licu i ušima, koje se povlače nakon resekcije ili suzbijanja odgovornog tumora. S druge strane, uz neke neoplazme se javlja alopecija. Mehanizam ovih promjena nije jasan. Nekrotizirajući, migratorni eritem zna pratiti glukagonome, a nodularna nekroza potkožnog tkiva bude posljedica oslobađanja proteolitičkih enzima iz više novotvorina pankreasa.

Herpes zoster nastaje reaktiviranjem latentnog virusa u sklopu depresije ili disfunkcije imunog sustava.

Endokrini paraneoplastički sindromi: Cushingov sindrom (suvišak kortizola s hiperglikemijom, hipokalijemijom, hipertenzijom, centralnom pretilošću i “licem poput mjeseca”) zna nastati zbog ektopičnog stvaranja ACTH ili molekula sličnih tom hormonu, većinom u malostaničnom raku pluća.

Poremećaji u ravnoteži vode i elektrolita, poput hiponatrijemije i otklona u razinama Ca nastaju zbog lučenja ADH i parathormonu sličnih hormona (mikro– i nemikrocelularni karcinomi pluća). Hipoglikemiju zna izazvati lučenje inzulina ili inzulinu sličnog faktora rasta iz više tumora. Hipertenziju može izazvati abnormalno lučenje adrenalina i noradrenalina (feokromocitomi) ili suvišak kortizola (tumori koji luče ACTH). U druge, ektopično stvorene hormone spadaju još paratireoidni hormon (planocelularni rak pluća, rak glave i vrata, mokraćnog mjehura), kalcitonin (rak dojke, malostanični rak pluća i medularni karcinom štitnjače) i TSH (gestacijski koriokarcinom).

Gastrointestinalni paraneoplastički sindromi: Tumorsko lučenje prostaglandina ili VIP–a izaziva vodene proljeve s dehidracijom ili poremećajima elektrolita. Odgovornim se smatraju rak debelog crijeva, neki karcinomi štitnjače, melanomi, mijelomi te tumori jajnika i CNS–a. Upalne promjene tumorske mase, osobito limfoma, mogu izazvati enteropatiju s gubljenjem bjelančevina.

Hematološki paraneoplastički sindromi: Uz zloćudne bolesti se javljaju čista aplazija crvene loze, anemija kronične bolesti, leukocitoza (leukemoidna reakcija), trombocitoza, eozinofilija, bazofilija i DIK. Osim toga, ITP i Coombs– pozitivna hemolitička anemija znadu komplicirati tijek zloćudnih bolesti limfnog tkiva. Eritrocitoza se opaža uz više malignih bolesti zbog ektopičnog stvaranja EPO ili sličnih tvari, a ponekad se jave i monoklonske gamapatije. U dokazane posrednike hematoloških otklona idu tumorski proizvodi koji oponašaju ili koče normalne endokrine poruke za rast krvnih loza te stvaranje protutijela koja križno reagiraju s određenim receptorima ili staničnim linijama.

Neurološki paraneoplastički sindromi: Najčešći neurološki ispad ove vrste je periferna neuropatija. Obično je riječ o distalnoj senzomotornoj polineuropatiji s blagom motornom slabošću, gubitkom osjeta i gašenjem distalnih refleksa. Stanje se ne može razlikovati od onoga koje prati brojne kronične bolesti. Neuropatija bi mogla biti posljedica malnutricije, ali ne odgovara na nutricijsku terapiju.

Subakutna senzorna neuropatija je specifičnija ali rijetka. Dolazi do degeneracije ganglija stražnjih korjenova i do progresivnog gubitka osjeta s ataksijom uz neznatnu motornu slabost, što bolesnike zna potpuno onesposobiti. U serumu nekih bolesnika s rakom pluća nađeno je potencijalno odgovorno anti–Hu autoprotutijelo. Terapija ne postoji.

Guillain–Barréov sindrom je češći uz Hodgkinov limfom nego u općoj populaciji.

Eaton–Lambertov sindrom je sličan mijasteniji sa slabošću koja većinom zahvaća okrajine, a štedi očne i bulbarne mišiće. Oštećenje je presinaptičko, posredovano IgG protutijelima, sa smanjenim oslobađanjem acetilkolina iz živčanih okončina. Stanje može prethoditi, pratiti ili se razviti nakon dijagnoze raka. Većinom se javlja u muškaraca s novotvorinama u prsnom košu (70% ima mikrocelularni rak pluća). Bolesnici navode umor, malaksalost, bolove u proksimalnim mišićima udova, periferne parestezije, suha usta, smetnje erekcije i ptozu. Duboki tetivni refleksi su oslabljeni ili ugašeni. Dijagnoza se potvrđuje rastućim odgovorom na ponavljano podraživanje živaca: amplitude akcijskih potencijala složene mišićne aktivnosti povećavaju se >200% pri stimulaciji >10 Hz. Liječenje je u prvom redu usmjereno na osnovnu bolest, čime se ponekad postižu dobre remisije. Guanidin (spočetka 125 mg PO 4×/dan, što se postupno povisuje do najviše 35 mg/kg) olakšava oslobađanje acetilkolina i smanjuje simptome, ali oštećuje koštanu srž i jetru. Nekim bolesnicima pomažu kortikosteroidi i plazmafereza.

Subakutna cerebelarna degeneracija uzrokuje progresivnu obostranu ataksiju ruku i nogu, dizartriju, a ponekad vrtoglavicu i dvoslike. U kliničku sliku ide i demencija, uz ili bez znakova moždanog debla, oftalmoplegija, nistagmus i ekstenzorni plantarni znaci. Stanje obično napreduje tjednima ili mjesecima i uzrokuje tešku invalidnost, a pojava raka zna prethoditi tjednima pa i godinama. U serumu i likvoru nekih bolesnika, posebno žena s rakom dojke ili jajnika, nađeno je anti–Yo autoprotutijelo. MR ili CT pokazuju cerebelarnu atrofiju, pogotovo pri uznapredovaloj bolesti. U karakteristične patohistološke promjene ide difuzni gubitak Purkinjeovih stanica s limfocitnim oblaganjem dubokih krvnih žila. U likvoru se zna naći blaga limfocitna pleocitoza. Liječenje je nespecifično, a stanovito se poboljšanje opaža nakon uspješnog liječenja zloćudne novotvorine.

Opsoklonus (spontani kaotični pokreti očiju) je rijedak cerebelarni otklon koji zna pratiti dječji neuroblastom. Praćen je cerebelarnom ataksijom i mioklonusom trupa i udova. Ponekad se nađe anti–Ri, cirkulirajuće autoprotutijelo. Opsoklonus se često povlači na primjenu kortikosteroida te nakon uspješnog liječenja raka.

Subakutna motorna neuropatija je rijedak poremećaj s bezbolnom slabošću donjeg motornog neurona gornjih i donjih udova, obično uz Hodgkinov ili neki drugi limfom. Degeneriraju stanice prednjih rogova, no česta su spontana poboljšanja.

Subakutna nekrotična mijelopatija je rijetka. Javlja se brz, ascendentni gubitak osjeta i motorike u sivoj i bijeloj tvari kralježnične moždine, koji vodi u paraplegiju. Pomoću MR se isključuje epiduralna kompresija presadnicom, što je daleko češći uzrok brzo progresivne disfunkcije medule kod zloćudnih novotvorina. MR može prikazati nekrotične promjene u kralježničnoj moždini.

Spominje se i encefalitis ili cerebritis, ali njegovo postojanje, odnosno pitanje takvog paraneoplastičnog sindroma je kontroverzno. Globalnim encefalitisom se nastojalo objasniti encefalopatiju koja se većinom javlja uz mikrocelularni karcinom pluća. Međutim, encefalopatija može biti i posljedica moždanih metastaza, opsežne polikemoterapije, a ponekad i radioterapije. Drugi mogući oblik ovog stanja je limbički encefalitis, obilježen tjeskobom i depresijom, s gubitkom memorije, nemirom, zbunjenošću, halucinacijama i promjenama ponašanja. Nekim je bolesnicima u likvoru nađen anti–Hu.

Bubrežni paraneoplastički sindrom: Kao posljedica cirkulirajućih imunih kompleksa u bolesnika s rakom kolona, ovarija ili s limfomom zna se razviti membranski glomerulonefritis.

Reumatološki paraneoplastički sindromi: Hipertrofična osteoartropatija ide uz neke karcinome pluća a prokazuje se bolnim otokom zglobova (koljena, gležnjevi, laktovi, zapešća, metakarpofalangealni zglobovi) s izljevima, a ponekad i s pojavom batićastih prstiju.

Bolesnicama s ginekološkim i plućnim rakom zna se razviti sklerodermija ili SLE.

Sekundarna amiloidoza ide uz plazmocitom, limfome i karcinome bubrega.

Dermatomiozitis, nešto manje polimiozitis (vidi str. 261), češći su u bolesnika s rakom, navlastito iza 50 god. Tipično se javlja progresivna slabost proksimalnih mišića s histološkim znacima upale i nekroze. Razvija se zagasit, eritematozan, heliotropni osip u obliku leptira s periorbitalnim edemom. Korisna je primjena kortikosteroida.