Sideropenična anemija

Manjak Fe je glavni uzrok anemije i obično je posljedica gubitka krvi. Simptomi su nespecifični. E budu mikrocitni i hipokromni, a depoi Fe su niski, što se odražava u niskom Fe i feritinu u serumu uz visoki transferin. Dijagnoza pobuđuje sumnju na okultno krvarenje. Liječenje se sastoji iz nadoknade Fe i suzbijanja krvarenja.

Fe se raspoređuje u metabolički aktivne i u skladišne odjeljke. Ukupna količina Fe u organizmu zdravog muškarca iznosi oko 3,5 g, a u žene oko 2,5 g i odražava razlike u tjelesnoj masi, u razini androgena te oskudne rezerve Fe u žena zbog gubitaka menstruacijom i trudnoćom. U prosječnog muškarca aktivno Fe je tako raspoređeno da 2,1 g otpada na Hb; 0,2 g na mioglobin, 0,15 g na tkivne enzime i 3 mg na trasportno Fe. Pohranjuje se kao feritin (700 mg) u plazmi i u stanicama te kao hemosiderin (300 mg) u stanicama.

Apsorpcija Fe se odvija u duodenumu i gornjem jejunumu, a ovisi o tipu molekule koja nosi Fe i o ingestiji drugih tvari. Najbolja je iz hrane koja sadrži hem (meso). Dijetno Fe izvan hema treba se reducirati u Fe++ (fero) oblik i osloboditi od vezača iz hrane pomoću želučanog soka. Apsorpciju nehemskog Fe smanjuju drugi sastojci hrane (npr. fitati i polifenoli iz biljnih vlakana, tanati i fosfoproteini iz čaja, mekinje) i neki antibiotici (npr. tetraciklin). Askorbinska kiselina je jedini uobičajeni sastojak hrane koji povećava apsorpciju nehemskog Fe.

Prosječna američka dijeta sadrži oko 6 mg Fe/kcal i dovoljna je za ravnotežu Fe. Od oko 15 mg dnevnog unosa odrasli apsorbiraju tek oko 1 mg, što pokriva prosječni dnevni gubitak deskvamacijom kože i crijeva. Pri manjku Fe apsorpcija raste nejasnim signalnim mehanizmom, ali rijetko premašuje 6 mg/dan, osim uz dodavanje Fe. Djeci treba više Fe i apsorpcija im je izgleda izdašnija.

Transferin, prijenosna bjelančevina sintetizirana u jetri, preuzima Fe iz stanica crijevne sluznice (crijevni epitel, makrofagi) i prebacuje ga do specifičnih receptora na eritroblastima te na stanicama placente i jetre. Radi sinteze hema transferin doprema Fe do mitohondrija eritroblasta, koji ga ugrađuju u protoporfirin, čime nastaje hem. Transferin (plazmatski t½ 8 dana) potom izlazi egzocitozom i reutilizira se. U sideropeniji se sinteza transferina povećava, a smanjuje je svaka kronična bolest.

Fe neiskorišteno za eritropoezu transferin prebacuje u pričuvni odjeljak, koji ima dva oblika. Važniji je feritin (heterogena skupina bjelančevina koje okružuju svoju Fe jezgru), topivo i aktivno spremište koje se nalazi u jetri (hepatociti), u koštanoj srži, u slezeni (makrofagi), u E i u serumu. U feritin odloženo Fe je lako dostupno za svaku potrebu, a serumska mu razina odražava stanje tjelesnih spremišta (1 ng/ml = 8 mg uskladištenog Fe). Drugi oblik je hemosiderin, koji je razmjerno netopiv i odlaže se pretežno u jetru (Kuppferove stanice) i u koštanu srž (makrofagi).

Kako je apsorpcija Fe ograničena, organizam ga čuva i reciklira. Transferin hvata i vraća u opticaj Fe iz ostarjelih E koje su fagocitirali mononukleari. Taj put osigurava oko 97% dnevnih potreba (oko 25 mg Fe). Starenjem se spremišta povećavaju jer je izlučivanje Fe usporeno.

Etiologija

S obzirom na nisku apsorpciju, većina ljudi jedva zadovoljava dnevne Fe potrebe. Stoga i mali gubici, povećane potrebe ili smanjeno upijanje uzrokuju sideropeniju.

Uzrok gotovo uvijek leži u gubitku krvi. U muškaraca je obično u pitanju kronično okultno krvarenje, većinom iz probavnog trakta. U premenopauznih žena je to kumulativno gubljenje menstruacijom (prosječno 0,5 mg Fe/dan). Drugi mogući uzrok gubljenja u oba spola je kronična intravaskularna hemoliza (vidi str. 1045) ako količina tako oslobođenog Fe premaši vezni kapacitet haptoglobina. Manjak C vitamina pridonosi sideropeniji jer uzrokuje fragilnost kapilara, hemolizu i krvarenje.

Sideropeniji pridonose i povećane potrebe. Vrlo brzi rast i razvoj od rođenja do 2. god. te u adolescenciji treba puno Fe pa je dijetni unos često nedovoljan. U trudnoći se fetalne potrebe nadodaju na majčine i povećavaju ih (prosječno 0,5– 0,8 mg/dan—vidi str. 2167) unatoč izostalim menstruacijama. I dojenje povećava potrebe za Fe (prosječno 0,4 mg/dan).

Smanjena apsorpcija Fe može biti posljedica gastrektomije ili malapsorpcijskog sindroma. U rijetkim slučajevima je apsorpcija snižena prehrambenom oskudicom, malnutricijom i nekim oblicima pike (nagon za jedenjem tvari koje nisu za jelo—op. prev.), npr. na škrob, glinu ili led.

Patofiziologija i klinička slika

Nedostatak se razvija stupnjevito. Spočetka, kako potrebe za Fe premašuju unos, dolazi do progresivnog pražnjenja spremišta u koštanoj srži. Razmjerno pražnjenu raste kompenzacijska apsorpcija Fe iz dijete. Kasnije manjak postaje toliki da otežava sintezu E. Konačno se razvija anemija sa svojstvenim simptomima.

Ako je teška i dugotrajna, sideropenija može uzrokovati disfunkciju staničnih enzima koji sadrže Fe, što neovisno o slabokrvnosti pridonosi malaksalosti.

Pored uobičajenih simptoma anemije u teškoj sideropeniji se javljaju i neke neočekivane promjene, poput pike. Pri izrazitom nedostatku Fe javljaju se i glositis, keiloza, koilonhija (konkavni nokti), a ponekad i disfagija zbog postkrikoidne opne jednjaka (u nas poznata kao Plummer–Vinsonov sindrom—op. prev.).

Dijagnoza

Na sideropeničnu anemiju ukazuje kronični gubitak krvi i mikrocitoza, navlastito uz piku. Takvim bolesnicima treba odrediti KKS, sposobnost vezanja Fe u serumu (engl. total iron–binding capacity = TIBC) i feritin.

Obično se zajedno određuju i Fe i TIBC (ili transferin) jer je važan njihov odnos. Postoji više testova, a raspon referentnih vrijednosti ovisi o prirodi pretrage. Općenito se normalnim smatraju razine Fe od 13 do 27 μmol/L (75–150 μg/dl) za muškarce i 11–25 μmol/L (60–140 μg/dl) za žene, a TIBC 45–81 μmol/L (250–450 μg/ dl). Serumska razina Fe je snižena u sideropeniji i u nizu kroničnih bolesti, a povišena je u hemolitičkim stanjima te u sindromima preopterećenja s Fe (str. 1131). Osobe koje uzimaju peroralne pripravke Fe mogu imati uredne serumske razine usprkos manjku; tada za pouzdanu analizu treba prekinuti uzimanje Fe za bar 24–48 h. U sideropeniji raste TIBC.

Serumske razine feritina usko koreliraju sa stanjem u spremištima Fe. Referentne vrijednosti za većinu laboratorija se kreću od 30 do 300 ng/ml, prosječno 88 za muškarce i 49 za žene. Niske koncentracije (<12 ng/ml) su specifične za sideropeniju. Oštećenja jetre (npr. hepatitis) i neke neoplazme (osobito akutne leukemije, Hodgkinov limfom i tumori probavnog trakta) međutim podižu razine feritina (što bi ponekad moglo zavesti prosudbu—op. prev.).

Broj transferinskih receptora u serumu specifično i vjerno odražava broj E prekursora spremnih na proliferaciju. Normalni je raspon 3,0–8,5 μg/ml. Do porasta dolazi u ranoj sideropeniji i uz intenzivnu eritropoezu.

Najosjetljiviji i najspecifičniji pokazatelj sideropenične eritropoeze je međutim izočnost Fe depoa u koštanoj srži, no ova je pretraga rijetko potrebna.

Sideropeničnu anemiju treba razlikovati od drugih mikrocitnih anemija (vidi TBL. 130–1). Ako pretrage isključe manjak Fe uz mikrocitnu anemiju, dolaze u obzir anemije kronične bolesti, strukturni otkloni Hb (npr. hemoglobinopatije) i urođene abnormalnosti E membrane. Klinička slika, analize Hb (npr. elektroforeza i HbA2) i genetske pretrage (npr. α–talasemija) tu pomažu pri razlučivanju.

Laboratorijske pretrage koriste i pri stupnjevanju sideropenične anemije. Stupanj 1 obilježen je smanjenjem Fe u spremištima koštane srži; Hb i Fe u serumu ostaju uredni, ali razina feritina pada >20 ng/ml, a kompenzacijski porast apsorpcije Fe dovodi do porasta transferina (TIBC, UIBC). Stupanj 2 već pokazuje slabljenje eritropoeze; premda su razine transferina povišene, serumsko Fe se snižava, kao i saturacija transferina. Eritropoeza naime popušta pri razinama Fe >9 μmol/L(>μ50 mg/dl) i saturaciji transferina >16%. Serumska koncentracija feritinskih receptora raste (<8,5 μg/L). U stupnju 3 već postoji anemija s još normalnim indeksima i izgledom E. Stupanj 4 pokazuje mikrocitozu, potom i hipokromiju. U stupnju 5 sideropenična anemija pogađa tkiva i uzrokuje simptome.

Dijagnoza ove anemije navodi na traženje uzroka, poglavito krvarenja. Osobe s očitim gubitkom krvi (npr. žene s metroragijom) ne treba podvrgavati daljnjim pretragama. Muškarcima i postmenopauznim ženama bez očitog krvarenja treba obraditi probavni trakt jer sideropenična anemija može biti jedini znak okultnog raka. Ponekad pacijenti podcijene ulogu kronične epistakse ili genitourinarnog krvarenja, na što treba obratiti pozornost pri urednim nalazima probavnog sustava.

Liječenje

Davanje Fe bez utvrđivanja uzroka je vitium artis; izvor krvarenja treba tražiti i pri blagoj slabokrvnosti.

Postoji više Fe soli (npr. Fe sulfat, glukonat, fumarat, saharat) koje se daju PO 30 min prije jela (hrana i antacidi smanjuju i tako nisku apsorpciju). Tipična početna doza je 60 mg elementarnog Fe (npr. u obliku 325 mg FeSO4) koja se daje 1–2×/dan. Veće doze se još slabije upijaju, ali povećavaju nuspojave, osobito opstipaciju. Askorbinska kiselina u obliku tablete (500 mg) ili kao sok od naranče povećava upijanje Fe, a ne potiče probavne nuspojave. Parenteralna primjena Fe postiže iste terapijske učinke kao i oralna, ali izaziva znatne nuspojave, poput anafilaktoidnih reakcija, serumske bolesti, tromboflebitisa i bolova. Stoga je rezervirana za bolesnike koji ne podnose ili ne žele uzimati peroralne pripravke Fe ili one koji stalno gube znatne količine krvi zbog kapilaropatija (npr. hereditarna hemoraška  teleangiektazija). Dozu parenteralnog Fe određuje hematolog. Oralnu ili parenteralnu terapiju treba nastaviti 6 mjeseci nakon normaliziranja Hb radi popunjavanja tkivnih depoa.

TABLICA 130–1

DIFERENCIJALNA DIJAGNOSTIKA MIKROCITNIH ANEMIJA ZBOG SMANJENJOG STVARANJA ERITROCITA

NALAZ

MANJAK Fe

DEFEKT Fe TRANSPORTA

LOŠE ISKORI&#x0160

LOŠA REUTILIZACIJA

Periferna krv

Mikrocitoza (M) prema

M > H

M > H

M > H, zna biti normocitna

M > H

Polikromatofilni E poput cilja

Izočni

Izočni

Nazočni

Izočni

Bazofilno punktirani E

Izočni

Izočni

Nazočni

Izočni

Distribucija E (RDW)

Normalna

Serumsko Fe

Fe: TIBC

↓:↑

↓:↓

↑:Normalno

↓:↓

% Saturacije transferina

< 10

0

> 50

> 10

Serumski feritin

(normalno 30–300 ng/ml)

< 12

Nema podataka

> 400

30–400

Koštana srž

Omjer E:granulociti (normalno 1:3–1:5)

1:1–1:2

1:1–1:2

1:1–5:1

1:1–1:2

Fe u srži

Izočno

Nazočno

Nazočno

Prstenasti siderobalsti

Izočni

Izočni

Nazočni

Izočni

= povišenje; = sniženje.

Terapijski odgovor se provjerava uzastopnim mjerenjem Hb dok se ne postignu normalne vrijednosti E. Porast Hb je u prva 2 tjedna spor, nakon toga se podiže za 7–10 g/tjedan do približno normalnih vrijednosti, kad se opet usporava. Anemiju treba ispraviti unutar 2 mj.; subnormalni odgovor ukazuje na nastavak krvarenja, infekciju, malignitet, nepropisno uzimanje ili, vrlo rijetko, na malapsorpciju PO uzetog Fe.