Autoimuna hemolitična anemija

Autoimuna hemolitična anemija uzrokovana je autoprotutijelima na E pri temperaturi ≥37° C (topla protutijela) ili <37° C (hladni aglutinini). Hemoliza je obično ekstravaskularna. Izravni antiglobulinski (Coombsov) test postavlja dijagnozu i ukazuje na mogući uzrok. Terapija ovisi o uzroku, a uključuje kortikosteroide, splenektomiju, IV imunoglobuline, imunosupresive, izbjegavanje transfuzija i ustezanje odgovornih lijekova.

Etiologija i patofiziologija

Hemolitična anemija s toplim protutijelima je glavni oblik autoimune hemolitične anemije (AIHA). Èešća je u žena. Protutijela obično reagiraju pri temperaturama 37° C; stvaraju se spontano ili u sklopu nekih bolesti (SLE, limfom, kronična limfatička leukemija). Neki lijekovi (npr. α–metildopa, levodopa; TBL. 131–3) potiču stvaranje protutijela na Rh antigene (α–metildopa–tip AIHA). Neki lijekovi opet potiču stvaranje protutijela na komplekse antibiotika i membrane E prolaznim haptenskim mehanizmom; takav hapten može biti stabilan (npr. visoke doze penicilina, cefalosporini) ili nestabilan (npr. kinidin, sulfonamidi). Hemoliza se poglavito odvija u slezeni; narijetko je teška, a može biti i fatalna. Većina autoprotutijela u ovoj AIHA je IgG reda; mahom su panaglutinini ograničene specifičnosti.

AIHA s hladnim protutijelima (aglutininima) uzrokovana je autoprotutijelima koja reagiraju na temperaturama <37° C. Ponekad nastupa uz infekcije (osobito uz mikoplazmatsku pneumoniju ili infekcijsku mononukleozu) i mijeloproliferacijske bolesti, ali je oko 1/ 2slučajeva idiopatsko, naročito u starijih osoba. Infekcije obično uzrokuju akutnu bolest, dok su idiopatski oblici pretežno kronični. Hemolizu provodi sustav vanžilnih mononuklearnih fagocita u jetri. Anemija je većinom blaga (Hb >75 g/L), a protutijela su obično IgM reda. Što je viša temperatura na kojoj ova protutijela reagiraju s E (tj. što je bliža normalnoj tjelesnoj temperaturi), to je hemoliza intenzivnija.

Paroksizmalna hemoglobinurija na hladnoću (engl. paroxysmal cold hemoglobinuria = PCH; Donath–Landsteinerov sindrom) je rijedak oblik bolesti hladnih aglutinina. Hemoliza se javlja pri izlaganju hladnoći, koja može biti i lokalizirana (npr. pijenje studene vode, pranje ruku u hladnoj vodi). Autohemolizin IgG reda veže se pri niskim temperaturama o E i dovodi do intravaskularne hemolize pri ponovnom zagrijavanju. Najčešće se javlja nakon nespecifične virusne infekcije ili u inače zdravih osoba, ponekad i uz kongenitalni ili stečeni sifilis. Težina  i brzina nastupa anemije je različita, ali može biti fulminantna.

TABLICA 131–3

LIJEKOVI KOJI MOGU IZAZVATI HEMOLITIČNU ANEMIJU S TOPLIM PROTUTIJELIMA

AUTOPROTUTIJELA NA Rh ANTIGENE

STABILNI HAPTENI

NESTABILNI HAPTENI, NEPOZNATO

Cefalosporini

Diklofenak

Ibuprofen

Interferon–α

Levodopa

Mefenaminska kiselina

Metildopa

Prokainamid

Tenipozid

Tioridazin

Tolmetin

Cefalosporini

Fluorescein Na

Penicilini

Tetraciklin

Tolbutamid

Amfotericin B

Antazolin

Cefalosporini

Dietilstilbestrol

Diklofenak

Doksepin

Hidroklorotijazid

Izonijazid

Kinidin

Kinin

Klorpropamid

p–Aminosalicilna kiselina

Probenecid

Rifampicin

Sulfonamidi

Tiopental

Tolmetin

Klinička slika

Tegobe AIHA s toplim protutijelima proizlaze iz slabokrvnosti. Ako je bolest teška, javljaju se vrućica, prsna bol, nesvjestica i zatajivanje srca. Tipična je blaga splenomegalija.

Bolest hladnih aglutinina nastupa kao akutna ili kronična hemolitična anemija. Nalaze se i drugi znaci kriopatije (npr. akrocijanoza, Raynaudov fenomen, okluzivne promjene vezane uz hladnoću). U simptome PCH idu jaki bolovi u leđima i nogama, glavobolja, povraćanje, proljev, tamna i smeđa mokraća, uz nerijetku hepatosplenomegaliju.

Dijagnoza

Na AIHA treba posumnjati pri hemolitičnoj anemiji, navlastito ako su simptomi teški ili postoje drugi specifični simptomi. Rutinske laboratorijske pretrage obično govore za ekstravaskulnu hemolizu (npr. nema hemosiderinurije, razine haptoglobina su skoro uredne), osim u slučaju naglog nastupa teškog oblike ili PCH. Tipična je sferocitoza uz visoke vrijednosti MCHC.

AIHA se potvrđuje dokazom autoprotutijela pomoću direktnog Coombsovog testa. Antiglobulinski serum se doda opranim E bolesnika; aglutinacija otkriva imunoglobuline, obično IgG reda, ili C3 vezan o E. Osjetljivost pretraga na AIHA je 98%; lažno negativni nalazi se javljaju pri vrlo niskim koncentracijama protutijela ili kad su ona IgA odnosno IgM reda. Intenzitet direktnog antiglobulinskog testa sukladan je broju IgG ili C3 molekula vezanih o E, što ukazuje i na stupanj hemolize. Dodavanjem normalnih E bolesnikovoj plazmi dokazuju se slobodna protutijela (indirektni Coombsov test). Pozitivan ishod indirektnog uz negativan ishod direktnog testa ukazuje prije na aloprotutijela izazvana trudnoćom ili ranijim transfuzijama, odnosno na križanu reaktivnost s lektinom (biljni protein koji se veže o glikoproteine opne E i uzrokuje aglutinaciju – op. prev.) nego na AIHA. Èak ni dokazivanje toplih protutijela ne definira hemolizu jer se pozitivan rezultat dobiva i u 1/10.000 zdravih davalaca krvi.

Kad se Coombsovim testom dokazala AIHA, treba razlučiti radi li se o toplim ili o hladnim aglutininima te utvrditi mehanizam hemolize toplim protutijelima, što obično rješava priroda direktnog antiglobulinskog testa. Moguća su tri ishoda: (1) Reakcija je pozitivna s anti–IgG, a negativna s anti–C3, što je često kod idiopatske AIHA s toplim protutijelima i one uzrokovane lijekovima. (2) Reakcija je pozitivna s anti–IgG i anti–C3; ovaj oblik je čest uz SLE i idiopatsku AIHA, posredovan je toplim protutijelima i rijedak je uz lijekove. (3) Reakcija je pozitivna s anti– C3, a negativna s anti–IgG. Ovaj se oblik javlja u idiopatskoj AIHA s toplim protutijelima kad su IgG niskog afiniteta, u nekim slučajevima izazvanim lijekovima, u AIHA s hladnim aglutininima te u PCH.

Druge pretrage mogu ukazivati na uzrok AIHA ali nisu definitivne. Kod bolesti hladnih aglutinina E se u razmazu sljepljuju pa automatski brojači često pokazuju lažno visoke vrijednosti MCV i niske vrijednosti Hb; ugrijavanjem epruvete među dlanovima dobivaju se podaci znatno bliži normalnim vrijednostima. AIHA s toplim protutijelima može se razlikovati od one s hladnim po razini temperature na kojoj direktni Cooombsov test postaje pozitivan; vrijednosti 37 °C govore za topla, a niže za hladna protutijela.

Pri sumnji na PCH vrši se Donath– Landsteinerov test, koji je specifičan za PCH. Preporučuje se i obrada na lues (sifilis).

Liječenje

Isključivanje odgovornog lijeka smanjuje hemolizu kod lijekovima izazvane AIHA s toplim protutijelima. U slučaju AIHA tipa α–metildopa, hemoliza se obično povlači unutar 3 tjedna, ali pozitivan Coombsov test ostaje i >1 god. Kod haptenske AIHA hemoliza prestaje čim se lijek ukloni iz plazme. Kortikosteroidi imaju skroman učinak na hemolizu izazvanu lijekovima, dok je infundiranje IgG izgleda djelotvornije.

Kortikosteroidi (npr. prednizon 1 mg/ kg PO 2×/dan) predstavljaju terapiju izbora za idiopatsku AIHA s toplim protutijelima. Pri vrlo teškim oblicima preporučuje se početna doza od 100–200 mg. Većina bolesnika pokazuje izvrstan odgovor, koji se u oko 1/3 zadržava nakon 12–20 tjedana terapije. Nakon postizanja stabilnih vrijednosti E kortikosteroidi se postupno izostavljaju. U slučaju relapsa po izostavljanju ili nedjelotvornosti kortikosteroida ide se na splenektomiju, koja ima trajan učinak u 1/3 do 1/2 bolesnika. Kod galopirajuće hemolize djelotvorna je izmjena plazme, a za blažu ali nekontroliranu hemolizu privremenu zaštitu pruža infuzija imunoglobulina. Dugotrajno davanje imunosupresiva (uključujući ciklosporin) pokazalo se efikasnim nakon zatajivanja kortikosteroida i splenektomije.

Panaglutinacijska protutijela kod AIHA toplih protutijela otežava križnu reakciju s krvlju davatelja. Osim toga, transfuzije na autoprotutijela često nadodaju aloprotutijela, čime se hemoliza ubrzava. Prema tome, transfuzije treba što više izbjegavati. Ako je baš neophodno, trebaju se nisko dozirati (100–200 ml kroz 1–2 h, pazeći na hemolizu).

Liječenje AIHA s hladnim aglutininima je u akutnim slučajevima samo simptomatsko jer se anemija spontano povlači. U kroničnim slučajevima suzbijanje osnovne bolesti obično kontrolira i slabokrvnost. Međutim, u idiopatskim kroničnim slučajevima blaga anemija (Hb 90–100 g/L) zna ostati doživotno. Tu često pomaže izbjegavanje hladnoće, dok je splenektomija beskorisna. Imunosupresivi imaju skroman učinak. Transfuzije treba davati vrlo štedljivo, a krv treba davati preko grijača. Kako su autologni E već preživjeli susret s autoprotutijelima, njihovo je preživljenje bolje od transfundiranih E (autotransfuzija), što je dodatan argument protiv standardne transfuzije.

Bolesnici s PCH trebaju izbjegavati svaki dodir s hladnoćom. Splenektomija je beskorisna. Imunosupresija je pokazala određenu učinkovitost, ali je valja rezervirati za progresivne ili idiopatske oblike. Liječenjem eventualnog luesa može se izliječiti i PCH.