Tubulointersticijski nefritis

Primarno oštećenje bubrežnih kanalića i intersticija dovodi do pada bubrežne funkcije. Akutni je oblik uglavnom posljedica alergijskih reakcija na lijekove ili infekcija. Kronični oblik je povezan s nizom bolesti, uključujući genetske otklone, metaboličku opstrukcijsku uropatiju, kronične okolišne toksine te neke lijekove i biljke. Na dijagnozu navode anamneza i laboratorijski nalazi, a potvrđuje se biopsijom. Liječenje i prognoza ovise o etiologiji i potencijalnoj reverzibilnosti stanja u vrijeme dijagnosticiranja.

Etiologija 

Tubulointersticijski nefritis može biti primaran ili sekundaran, zbog oštećenja glomerula (Pogl. 235, str. 1996) ili renovaskularne bolesti (Pogl. 238, str. 2028). Primarni oblik može biti akutan ili kroničan (TBL. 236–2 i 236–3).

Akutni tubulointersticijski nefritis (ATIN) obilježen je upalnim infiltratom i edemom bubrežnog intersticija, koji se obično razvija danima pa i mjesecima. Preko 95% slučajeva posljedica je infekcije ili alergijske reakcije na lijekove; javlja se i idiopatski oblik s uveitisom (reno–okularni sindrom). ATIN dovodi do akutne insuficijencije ili zatajenja bubrega; teški oblici, odgođeno liječenje ili daljnja ekspozicija uzročnom agensu uzrokuju trajna oštećenja i uremiju.

Kronični tubulointersticijski nefritis (KTIN) nastaje kad dugotrajna oštećenja tubula uzrokuju postupnu infiltraciju intersticija s fibrozom, atrofiju i disfunkciju tubula te progresivno slabljenje bubrežne funkcije. Stanje se obično razvija godinama. Promjene glomerula (glomeruloskleroza) su daleko češće u KTIN nego u ATIN. Uzroci KTIN su mnogobrojni; najvažnije su imunološki posredovane bolesti, a slijede ih infekcije, refluksna ili opstrukcijska uropatija, lijekovi i niz drugih bolesti. KTIN izazvan toksinima, metaboličkim bolestima, hipertenzijom ili nasljednim stanjima je simetričan i obostran, dok drugi uzroci dovode do neravnomjernog ožiljavanja i pogađaju samo jedan bubreg. Neki jasno definirani oblici KTIN–a (mijelomski bubreg, analgetska, metabolička, refluksna nefropatija i ona izazvana teškim metalima) potanko su razmotreni na str. 2020–2022, a hereditarna cistična bolest bubrega u Pogl. 232, str. 1975.

Klinička slika 

U simptome ATIN idu vrućica i urtikarija, no klasični trijas temperature, osipa i eozinofilije je dijagnostički nepouzdan. Nastup može biti odgođen i nekoliko tjedana nakon prve ekspozicije ili se javlja već 3–5 dana nakon drugog izlaganja uzročnom agensu; raspon ide od 1 dan u slučaju rifampicina do 18 mjeseci nakon NSAR. Bolovi u trbuhu, mršavljene i obostrane bubrežne rezistencije (uzrokovane edemom intersticija) uz povišenu temperaturu mogu pogrešno uputiti na rak bubrega ili na policističnu bolest. Mnogi bolesnici razviju poliuriju i nikturiju (manjkava reapsorpcija Na i koncentracija mokraće). Periferni edemi i hipertenzija su rijetki osim u slučaju bubrežne insuficijencije.

TABLICA 236–2

UZROCI AKUTNOG TUBULOINTERSTICIJSKOG NEFRITISA

UZROK 

PRIMJERI 

Lijekovi*

Antibiotici

β–laktami

ciprofloksacin

etambutol

izonijazid

makrolidi

rifampicin

tetraciklin

trimetoprim–sulfametoksazol

vankomicin

Antikonvulzivi

karbamazepin

fenobarbiton

fenitoin

Diuretici

furosemid

tijazidi

triamteren

NSAR

Drugi

alopurinol

aristokolna kiselina

cimetidin

interferon

ranitidin

Idiopatski uz ili bez uveitisa

 

Imunološki

Krioglobulinemija

IgA nefropatija

Odbacivanje bubrežnog presatka

SLE (rijetko)

Sjögrenov sindrom

Wegenerova granulomatoza

Metabolički

Hiperoksalurija (npr. otrovanje etilen glikolom)

Hiperurikozurija (npr. sindrom lize tumora)

Neoplastični

Limfom

Mijelom

Infekcije bubrežnog parenhima

Bakterije

Legionella 

Leptospira 

Mycobacterium 

Mycoplasma 

Rickettsia 

Treponema pallidum 

Yersinia 

Gljivice

Candida 

Paraziti

Toxoplasma gondii 

Virusi

Citomegalovirus

Epstein–Barrov virus

Hantavirus

Hepatitis C

Mumps

Poliomavirus

Sistemske infekcije

Corynebacterium diphtheriae

Streptococcus sp.

* Navedeni su samo najčešći; opisano je >120 lijekova.

KTIN obično ide bez simptoma: većinom nema edema, a arterijski tlak je normalan ili blago povišen u ranim fazama. Znaci disfunkcije tubula slični su onima kod ATIN.

Simptomi AZB ili KZB se javljaju samo pri značajnom oštećenju bubrežne funkcije.

Dijagnoza 

Dijagnoza se temelji na anamnezi, fizikalnom pregledu, laboratorijskim i slikovnim nalazima.

Za ATIN je tipičan aktivan sediment urina s L, E i L cilindrima, dok su znatna hematurija ili nalaz dizmorfnih E rijetki. Eozinofilurija ima pozitivnu prediktivnu vrijednost za ATIN od 50%, a negativnu od 90%; prema tome nalaz eozinofila u mokraći ne postavlja dijagnozu, ali njihova izočnost uvelike smanjuje vjerojatnost bolesti. Proteinurija je većinom neznatna, ali može doseći nefrotske razmjere pri kombinaciji ATIN i glomerulopatije, što mogu izazvati NSAR, ampicilin, rifampicin, interferon ili ranitidin. Na disfunkciju tubula ukazuju hiperkalijemija (manjkavo izlučivanje K) i metabolička acidoza (manjkavo izlučivanje kiselina). Na UZ pregledu bubrezi mogu biti jako uvećani i ehogeni zbog prožimanja intersticija upalnim stanicama i edemom. Scintigrafija zna pokazati opsežno preuzimanje radioaktivnog galija–67 ili radionuklidom obilježenih L: pozitivni scintigrami su skoro dijagnostički za ATIN, ali negativni ne isključuju dijagnozu.

Nalazi KTIN naliče onima ATIN, ali je pojava E i L u mokraći rijetka. Kako je početak KTIN podmukao i praćen fibrozom intersticija, slikovni prikaz nerijetko otkriva male, asimetrične, ožiljno izmijenjene bubrege.

Biopsija bubrega se rijetko provodi u dijagnostičke svrhe, ali pomaže u razlikovanju prirode i napredovanja tubulointersticijske bolesti. U ATIN su glomeruli uglavnom normalni. Prvi nalaz je edem intersticija, kojega slijedi infiltracija limfocitima, plazma stanicama i eozinofilima s nešto polimorfonukleara. U teškim oblicima upalne stanice ulaze i do bazalne membrane tubula (tubulitis), a znadu se naći i granulomatozne reakcije na meticilin, sulfonamide, mikobakterije ili gljivice. Nalaz granuloma bez kazeozne nekroze ukazuje na sarkoidozu. Imunofluorescentna ili elektronska mikroskopija rijetko otkrivaju patognomonične promjene.

U KTIN–u izgled glomerula varira od normalnog do potpune destrukcije. Tubula nema ili su atrofični. Promjer tubula je različit, no mogu biti jako prošireni, s homogenim cilindrima. Intersticij pokazuje različit stupanj infiltracije upalnim stanicama i fibrozom. Dijelovi koji nisu zahvaćeni ožiljavanjem izgledaju gotovo normalno. Bubrezi su makroskopski mali i atrofični.

TABLICA 236–3

UZROCI KRONIČNOG TUBULOINTERSTICIJSKOG NEFRITISA

UZROK 

PRIMJERI 

Balkanska nefropatija

 

Cistične bolesti

Stečena cistična bolest

Medularna cistična bolest

Medularni spužvasti bubreg

Nefronoftiza

Policistična nefropatija

Lijekovi

Analgetici

Citostatici (cisplatin, nitrozourea)

Imunosupresivi (ciklosporin, takrolimus)

Litij

Granulomi

Upalna bolest crijeva

Sarkoidoza

Tuberkuloza

Wegenerova granulomatoza

Teški metali

Cd

Pb

Hematološki

Aplastična anemija

Limfom

Multipli mijelom

Drepanocitoza

Nasljedna nefropatija uz hiperuricemiju i giht

 

Idiopatski

 

Imunološki

Amiloidoza

Krioglobulinemija

Goodpastureov sindrom

IgA nefropatija

Odbacivanje bubrežnog presatka

Sarkoidoza

Sjögrenov sindrom

SLE

Infekcije

Renoparenhimne

Hantavirus—Puumula tip (nephropathia epidemica)

Pijelonefritis

Sistemske

Mehanički

Opstrukcijska uropatija

Refluksna nefropatija

Metabolički

Kronična hipokalijemija

Cistinoza

Hiperkalcijemija, hiperkalciurija

Hiperoksalurija

Hiperuricemija, hiperurikozurija

Radijacijski nefritis

 

Žilni

Ateroembolizam

Hipertenzija

Tromboza renalne vene

Prognoza 

U lijekovima uzrokovanom ATIN bubrežna se funkcija obično oporavlja 6–8 tjedana nakon uklanjanja odgovornog lijeka, premda je često stanovito ožiljavanje. Restitucija može biti nepotpuna s porastom azotemije. Kad drugi čimbenici izazovu ATIN, histološke su promjene obično reverzibilne ako se utvrdi i ukloni uzrok, ali neki teži oblici progrediraju u fibrozu i zatajenje bubrega. Bez obzira na uzrok, na ireverzibilno oštećenje ukazuju difuzni za razliku od razbacanih infiltrata intersticija, slab ili odgođen odgovor na prednison i dugo trajanje AZB (>3 tjedna).

Prognoza KTIN ovisi o uzroku te o prepoznavanju i zaustavljanju procesa prije nastupa ireverzibilne fibroze. Mnogi genetski (cistična nefropatija), metabolički (cistinoza) i toksični uzroci (teški metali) se ne mogu mijenjati pa u tim slučajevima KTIN obično napreduje prema uremiji.

Liječenje 

Terapija ATIN i KTIN usmjerena je na uzroke. Kod imunološki izazvanih oblika ATIN, a vjerojatno i KTIN, kortikosteroidi (npr. prednison 1 mg/kg PO 1×/dan kroz 3 dana, potom snižavanje doze kroz idućih 7– 10 dana) mogu ubrzati oporavak. U KTIN s progresivnom insuficijencijom bubrega ACE inhibitori ili blokatori angiotenzinskih receptora mogu usporiti napredovanje bolesti.