Dislipidemija

Izraz dislipidemija označava povišene razine plazmatskog Kol i/ili TG, odnosno snižene razine HDL, koje pridonose razvoju ateroskleroze. Uzroci su primarni (genetski) ili sekundarni. Dijagnoza se postavlja mjerenjem koncentracije Kol, TG i pojedinih lipoproteina. Terapija se sastoji iz dijetnih preinaka, tjelovježbe i hipolipidemijskih lijekova.

Između normalnih i patoloških razina lipida nema oštrog ili prirodnog razgraničenja jer je riječ o kontinuiranim varijablama. Između razine lipida i srčanožilnog rizika postoji linearan odnos pa se mnogim osobama s “normalnim” razinama Kol prognoza poboljšava daljnjim sniženjem. Nema stoga numeričke definicije dislipidemije; izraz se odnosi na one razine lipida za koje je dokazana korist od terapijske intervencije. Dokazi su najčvršći glede snižavanja povišenih razina LDL, a slabiji glede povišenih TG i sniženih HDL čestica, dijelom zato jer su povišene koncentracije TG i snižene koncentracije HDL prediktivnije za srčanožilni rizik u žena nego u muškaraca.

Podjela i etiologija

Dislipidemije su se godinama dijelile prema promjenama u koncentraciji pojedinih lipida i lipoproteina (fenotipizacija po Fredricksonu, TBL. 159–2). Praktičniji sustav odvaja dislipidemije u primarne ili sekundarne, odnosno na osnovi povećanja samo Kol (čista ili izolirana hiperkolesterolemija), samo TG (čista ili izolirana hipertrigliceridemija) ili oba ova lipida (miješane ili kombinirane hiperlipidemije). Takva podjela ne uzima u obzir specifične otklone lipoproteina (npr. niski HDL ili visoki LDL), koji mogu pridonijeti aterogenezi i pored urednih razina Kol i TG.

Primarni oblici su uzrokovani pojedinačnim ili višestrukim mutacijama gena koje dovode do hiperprodukcije ili do poremećaja uklanjanja TG i LDL, odnosno do smanjenog stvaranja ili ubrzanog odstranjivanja HDL (TBL. 159–3). Na primarne poremećaje se sumnja uz fizikalne znakove dislipidemije (vidi str. 1301), pri pojavi aterosklerotskih promjena <60 god., uz pozitivnu obiteljsku anamnezu rane ateroskleroze ili pri serumskim razinama Kol >6,2 mmol/L (240 mg/dl). Primarni poremećaji, najčešći uzrok dislipidemije u djece, nisu odgovorni za većinu slučajeva u odraslih. Imena mnogih otklona odraz su stare nomenklature po kojoj su se lipoproteini otkrivali i razlikovali po elektroforetskim osobinama i odvajanju prema mobilnosti u gelu na α (HDL) i β (LDL) frakciju.

TABLICA 150–2

LIPOPROTEINSKI RAZREDI (FREDRICKSONOVI FENOTIPOVI)

FENOTIP

POVIŠENI LIPOPROTEINI

POVIŠENI LIPIDI

I

Kilomikroni

TG

IIa

LDL

Kol

IIb

LDL i VLDL

TG i Kol

III

VLDL i ostaci kilomikrona

TG i Kol

IV

VLDL

TG

V

Kilomikroni i VLDL

TG i Kol

Kol = kolesterol; LDL = lipoproteini niske gustoće; TG = trigliceridi; VLDL = lipoproteini vrlo niske gustoće.

Sekundarni oblici su presudno odgovorni za većinu dislipidemija u odraslih. Daleko najvažniji razlog u razvijenim zemljama je sjedilački životni stil s pretjeranim unosom zasićenih masti, Kol i TMK (transMK, trans–masne kiseline). TMK su polinezasićene masne kiseline kojima su dodani atomi H (hidrogenirane); često se koriste u pripremi hrane, a jednako su aterogene kao i zasićene. Ostali česti uzroci sekundarne dislipidemije su šećerna bolest, zloraba alkohola, zatajenje bubrega, hipotireoza, primarna bilijarna ciroza i druge kolestatske hepatopatije te lijekovi poput tijazida, β–blokatora, retinoida, antiretroviralnih agensa, estrogena, progestagena i glukokortikoida.

Dijabetes je posebno značajan sekundarni uzrok jer takvi bolesnici obično pokazuju izrazito aterogenu kombinaciju povišenih TG i malih, gustih LDL čestica, uz snižene HDL (dijabetična dislipidemija, hipertrigliceridimični hiperapo B). Na osobito visokom riziku su dijabetičari tipa 2. Ova kombinacija može biti posljedica pretilosti i/ili loše kontrole šećerne bolesti s povišenjem SMK, što dovodi do porasta sinteze VLDL u jetri. Tada VLDL prenosi TG i Kol do LDL i HDL te potiče stvaranje malih, gustih LDL čestica bogatih TG i odstranjivanje HDL čestica s puno TG. Dijabetičnu dislipidemiju pogoršava obilno unošenje kalorija i fizička inaktivnost, što su upravo obilježja življenja većine dijabetičara tipa 2. Ovaj oblik dislipidemije je glede koronarne bolesti osobito nepovoljan za dijabetičarke.

TABLICA 159–3

GENETSKI (PRIMARNI) POREMEĆAJI METABOLIZMA LIPIDA

BOLEST

GENETSKI DEFEKT

NASLJEĐIVANJE

PREVALENCIJA

KLINIČKA SLIKA

LIJEČENJE

Porodična hiperkolesterolemija

LDL receptor; ↓uklanjanje LDL

Kodominantno

Heterozigoti: 1/500; 5% IM <60 god.

Homozigoti: 1/milijun

Česta u francuskih Kanađana, libanonskih kršćana, Afrikanaca

Heterozigoti: ksantomi, gerontokson, rana KB (30–50 god.);

UK 7–13 mol/L

Homozigoti: ksantomi i rana KB (prije 18 god.);

UK >13 mmol/L

Dijeta

Hipolipidemici

LDL afereza (homozigoti)

Transplantacija jetre (homozigoti)

Genska terapija

Porodični manjak apo B–100

Apo B (vezanje o LDL receptor); ↓uklanjanje LDL

Dominantno

1/700

Ksantomi, gerontokson, rana KB; UK 7–13 mmol/L

Dijeta

Hipolipidemici

Poligenska hiperkolesterolemija

Nepoznat; više otklona

Varijabilno

Česta

Rana KB; UK 6,5–9,0 mmol/L

Dijeta

Hipolipidemici

Manjak LPL

Endotelna LPL; ↓uklanjanje kilomikrona

Recesivno

Rijetka; diljem svijeta

Dojenčad ne napreduje; ksantomi, hepatosplenomegalija i pankreatitis; TG >8,5 mmol/L

Stroga restrikcija masti, dodatak liposolubilnih vitamina, davanje TG srednjeg lanca

Manjak apo C–II

Apo C–II (funkcijski manjak LPL)

Recesivno

<1/milijun

U odraslih moguć pankreatitis, često uz metabolički sindrom; TG >8,5 mmol/L

Stroga restrikcija masti, dodatak liposolubilnih vitamina, davanje TG srednjeg lanca

Porodična

hipertriglice

ridemija

Nepoznat,

vjerojatno

više otklona

Dominantno

1/100

Obično bez simptoma, ponekad

hiperuricemija; TG 2,3–5,7 mmol/L

i više uz alkohol i krivu dijetu

Dijeta

Mršavljenje

Hipolipidemici

Kombinirana porodična hiperlipidemija

Nepoznat

Dominantno

1/50–1/100; 15% IM <60 god.

Rana KB; apo B nerazmjerno visok; UK 6,5–13,0 mmol/L, TG 2,8–8,5 mmol/L

Dijeta

Mršavljenje

Hipolipidemici

Porodična disbetalipo proteinemija

Apo E (obično e2/e2 homozigoti); ↓uklanjanje kilomikrona i VLDL

Recesivno (češće), dominantno (rjeđe)

1/5000; diljem svijeta

Ksantomi (posebno palmarni), žute pruge dlanova, rana KB;

UK 6,5–13,0 mmol/L,

TG 2,8–5,6 mmol/L

Dijeta

Hipolipidemici

Primarna hipoalfalipoproteinemija (porodična ili ne)

Nepoznato; možda apo A–I, C–III ili A–IV

Dominantno

Oko 5%

Rana KB; HDL 0,4–0,9 mmol/L

Tjelovježba

Lijekovi koji podižu HDL

Porodični manjak/mutacija apo A/apo C–III

Apo A ili apo C–III; ubrzana razgradnja HDL

Nepoznato

Rijedak

Opaciteti rožnice, ksantomi, ranija KB; HDL 0,4–0,9 mmol/L

Nespecifično

Porodični manjak LCAT

LCAT gen

Recesivno

Izuzetno rijedak

Opaciteti rožnice, anemija, uremija; HDL <0,4mmol/L

Restrikcija masti Presadak bubrega

Bolest ribljeg oka (parcijalni manjak LCAT)

LCAT gen

Recesivno

Izuzetno rijetka

Opaciteti rožnice; HDL <0,4 mmol/L

Nespecifično

Tangierska bolest

ABCA1 gen

Kodominantno

Rijetka

Rana KB u nekih, periferna neuropatija, hemolizna anemija, opaciteti rožnice, hepatospleno megalija, narančaste tonzile; HDL <0,13 mmol/L

Nemasna dijeta

Porodični manjak HDL

ABCA1 gen

Dominantno

Rijedak

Rana KB

Nemasna dijeta

Manjak jetrene lipaze

Jetrena lipaza

Recesivno

Izuzetno rijedak

Rana KB; UK 6,5–39 mmol/L,

TG 4,5–93 mmol/L, HDL varijabilan

Empirijsko:

dijeta, hipolipidemici

Cerebro tendinozna ksantomatoza

Mikrosomna jetrena 27– hidroksilaza; nema sinteze žučnih kiselina, Kol prelazi u kolestanol, koji se talo i

Recesivno

Rijetka

Katarakte, rana KB, neuropatija,

ataksija

Kenodeoksikolna kiselina

Sitosterolemija

ABCG5 i

ABCG8 gen

Recesivno

Rijetka

Tetivni ksanto

mi, rana KB

Ograničenje masti

Anionske smole Ezetimib

Taloženje Kol estera i Wolmanova bolest

Manjak lizosomske esteraze

Recesivno

Rijetko

Rana KB; nakupljanje estera kolesterila i TG u lizosomima jetre, slezene i limfonoda

Mo da statini Presadak koštane sr i (pokusno)

ABCA1 = kazetni transporter A1 koji veže ATP; ABCG5 i 8 = članovi subfamilije G kazetnih transportera

KB = koronarna bolest; Kol = kolesterol; LCAT = lecitin Kol:acil transferaza; LDL = lipoprotein niske

VLDL = lipoprotein vrlo niske gustoće.

Klinička slika

Sama po sebi displipidemija ne pravi smetnje, ali uzrokuje simptomatsku angiopatiju, posebno koronarnih i perifernih arterija. Vrlo visoki TG (>11,3 mmol/L; >1000 mg/dl) mogu izazvati akutni pankreatitis. Visoke razine LDL–a dovode do ksanzelazmi očnih kapaka, gerontoksona i tetivnih ksantoma, osobito na petama, laktovima i koljenima te poviše metakarpofalangealnih zglobova. Bolesnici s homozigotnim oblikom porodične hiperkolesterolemije uz ove promjene znadu imati i planarne ili kutane ksantome, a oni s osobito visokim vrijednostima TG često imaju eruptivne ksantome po trupu, leđima, laktovima, bedrima, koljenima, podlakticama i potkoljenicama. U rijetkoj disbetalipoproteinemiji nalaze se palmarni i tuberozni ksantomi.

Teška hipertrigliceridemija (>22 mmol/ L) daje retinalnim arterijama i venama žućkasto–bijelu boju (lipaemia retinalis). Ekstremno visoke razine lipida daju i plazmi mliječni izgled.

Dijagnoza i probir

Dislipidemija se dijagnosticira određivanjem serumskih lipida, a na osnovi svojstvenog fizikalnog nalaza postavlja se utemeljena sumnja. Rutinska obrada (lipidni profil) uključuje mjerenje ukupnog Kol (UK), TG, HDL i LDL.

UK, TG i HDL se mjere izravno; vrijednosti UK i TG odražavaju njihov sadržaj u svim krvnim lipoproteinima, uključujući kilomikrone, VLDL, IDL, LDL i HDL čestice. Razine UK variraju do 10% iz dana u dan i u zdravih osoba, a TG čak do 25%. UK i HDL se ne moraju određivati na tašte, no radi što veće točnosti i reproducibilnosti većini bolesnika treba sve lipide analizirati na prazan želudac (obično nakon 12 h prekonoćnog gladovanja – op. prev.).

Ove pretrage valja odgoditi do saniranja akutne bolesti jer tijekom upalnih stanja TG rastu, a UK pada. Nalazi lipida su obično pouzdani u prva 24 h nakon infarkta miokarda, no kasnije se mijenjaju na sličan način.

Vrijednost LDL–a se većinom izračunava kao Kol koji nije ni u HDL niti u VLDL česticama, po tzv. Friedewaldovoj formuli: LDL = UK – [HDL + (TG/2,2)]. VLDL– Kol se računa kao TG/2,2 jer na Kol u VLDL–u otpada oko 45% (u mmol/L) ili oko 20% (u mg/dl) ukupnih lipida. Formula je dakle ista u SI i u konvencionalnim jedinicama, samo se za prikaz u mg/dl TG ne dijele s 2,2 već s 5 (op. prev.). Takav je izračun valjan samo uz TG <4,5 mmol/L (<400 mg/dl) i na prazan želudac jer hrana podiže TG. Izračunata LDL vrijednost uključuje sav Kol izvan kilomikrona, VLDL– a i HDL–a, poput onoga u IDL i Lp(a) česticama. LDL se može izmjeriti i izravno, ultracentrifugiranjem plazme, čime se odvajaju kilomikroni i VLDL od HDL i LDL partikala ili pomoću imunoeseja. Izravno je određivanje korisno za bolesnike s visokim TG da se utvrdi je li LDL također povišen, što je pri rutinskoj obradi nepotrebno. Uloga mjerenja apo B se još proučava; vrijednosti apo B odražavaju sav ne–HDL Kol (u VLDL, u ostacima VLDL, u IDL i u LDL), što može biti bolji prediktor koronarne bolesti nego sam LDL.

Lipidni profil natašte (UK, TG, HDL te izračunani LDL) trebalo bi odrediti svim odraslim osobama dobi 20 god. i provjeriti svako 5 god., uz procjenu drugih čimbenika srčanožilnog rizika (dijabetes, pušenje, povišen arterijski tlak i obiteljska anamneza KB u prvih rođaka prije 55 god. ako su muškarci i prije 65 god. ako su žene). Gornja granica dobi iznad koje probir više nije opravdan nije utvrđena, ali postoje dokazi da je koristan i u 80–im godinama, posebno uz aterosklerotsku bolest srca i krvnih žila.

Indikacije za probir osoba <20 god. predstavljaju aterosklerotski čimbenici rizika poput dijabetesa, pušenja, hipertenzije i pretilosti, rane KB u roditelja, djedova, baka ili braće, Kol >6,2 mmol/L ili poznate dislipidemije u roditelja. Ako su podaci o rodbini nedostupni, npr. kod posvojene djece, probir ovisi o procjeni liječnika.

Bolesnicima s ranom aterosklerozom uz uredan standardni lipidogram i opsežnom obiteljskom anamnezom srčanih bolesti ili visokim razinama LDL refraktornim na farmakoterapiju trebalo bi vjerojatno odrediti razine Lp(a). Mjerenje Lp(a) je po svoj prilici opravdano i u osoba s granično povišenim vrijednostima LDL radi terapijske prosudbe. U takvim slučajevima je ponekad opravdano određivati i CRP te homocistein.

Pretrage na sekundarne dislipidemije, poput mjerenja glikemije natašte, određivanja jetrenih enzima, kreatinina, TSH i proteinurije, treba izvršiti većini pacijenata s novootkrivenom dislipidemijom ili pri neobjašnjivom pogoršanju lipidograma.

Prognoza i liječenje

Prognoza ovisi o razini lipida, o njihovom odnosu i o drugim čimbenicima kardiovaskularnog rizika.

Opća načela: Liječenje je indicirano svim osobama s aterosklerotskom bolešću srca i krvnih žila (sekundarna prevencija), kao i nekim osobama bez očite bolesti (primarna prevencija). Nacionalni program za edukaciju o kolesterolu SAD (NCEP) dao je smjernice za odrasle (Adult Treatment Panel III, skraćeno ATPIII) koje se najčešće primjenjuju u donošenju odluka glede liječenja (TBL. 159–4 i 159–5). Te su preporuke u prvom redu usmjerene na obaranje povišenih razina LDL, a potom na suzbijanje visokih TG, niskih HDL i metaboličkog sindroma (str. 61). Postoje i drugi pristupi, npr. Sheffieldska tablica, koji za procjenu kardiovaskularnog rizika koriste omjer UK/ HDL u kombinaciji s drugim čimbenicima rizika, no takve smjernice ne određuju optimalnu terapiju.

Liječenje djece je prijeporno; dijetne preporuke se teško provode, a nema čvrstih dokaza da sniženje lipida u djetinjstvu učinkovito sprječava srčanožilno obolijevanje u odrasloj odbi. Osim toga, učinkovitost i podnošljivost dugoročne farmakoterapije još nije utvrđena. Ipak, APP (Američka pedijatrijska akademija) preporučuje liječenje neke djece s visokim razinama LDL–a.

Terapijski izbor ovisi o specifičnim otklonima, premda je česta udruženost više dislipidemija. U nekih bolesnika jedan otklon zahtijeva više terapijskih pristupa, a u drugih je monoterapija primjerena za više otklona. Uvijek treba istodobno suzbijati i hipertenziju i dijabetes uz prestanak pušenja, a onima s 10–god. rizikom od infarkta miokarda ili smrti zbog KB 10% (prema framinghamskim tablicama – vidi TBL. 159–6 i 159–7) valja propisati i niske doze ASK. Izbor terapije se općenito ne razlikuje po spolu.

Povišenje LDL: ATPIII smjernice preporučuju liječenje odraslih s povišenim razinama LDL i anamnezom KB, stanjima koja nose sličan rizik budućih kardiovaskularnih komplikacija kao i KB (ekvivalenti KB: dijabetes, abdominalna aneurizma aorte, periferna opstrukcijska arteriopatija, simptomatska bolest karotidnih arterija) ili 2 čimbenika rizika. Po tim smjernicama takvim se bolesnicima LDL treba sniziti <2,58 mmol/L (<100 mg/dl), no sve je više dokaza da je i ta granica previsoka, pa se bolesnicima na vrlo visokom riziku (npr. oni s poznatom KB ili dijabetesom, s drugim čimbenicima rizika pod nedovoljnom kontrolom, s metaboličkim sindromom ili akutnim koronarnim sindromom) predlaže ciljna vrijednost <1,81 mmol/L (<70 mg/dl). Ako se propiše farmakoterapija, poželjno je ordinirati dozu koja će sniziti LDL za barem 30–40% (TBL. 159–8).

Pedijatri (AAP) preporučuju dijetne mjere za djecu s LDL vrijednostima >2,84 mmol/L (>110 mg/dl), a lijekove djeci >10 god. koja slabo odgovaraju na dijetu, a LDL im je 4,91 mmol/L (>190 mg/dl), a nemaju pozitivnu obiteljsku anamnezu na ranu KB. Farmakoterapija se predlaže i djeci >10 god. uz LDL 4,13 (160 mg/dl) uz pozitivnu obiteljsku anamnezu kardiovaskularne bolesti ili 2 čimbenika rizika. Osim obiteljske anamneze i dijabetesa u faktore rizika dječje dobi idu pušenja cigareta, hipertenzija, nizak HDL [<0,90 mmol/L (<35 mg/dl)], pretilost i fizička neaktivnost.

Terapijski izbor pada na promjene životnog stila (dijeta i tjelovježba, prestanak pušenja), dijetne dodatke, lijekove, posebne intervencije i eksperimentalne postupke. Mnoge od ovih mjera korisne su i za liječenje drugih dislipidemija. Tjelovježba nekima izravno snižava LDL, a osnovna je za održavanje idealne tjelesne težine. U svakom slučaju dijetne preinake i tjelovježba predstavljaju temelj svakog terapijskog pristupa.

Dijetne mjere se sastoje iz smanjenog unosa zasićenih masti i Kol, a povećanog unosa mononezasićenih masti, vlakana i složenih ugljikohidrata uz održavanje idealne tjelesne težine. Savjetovanje s dijetetičarom je uvijek korisno, osobito starijim osobama.

Trajanje provođenja općih mjera prije eventualne odluke o propisivanju farmakoterapije je prijeporno. Za pacijente s prosječnim ili niskim kardiovaskularnim rizikom razumno je razdoblje od 3–6 mjeseci. Općenito su 2–3 provjere kroz 2–3 mjeseca dovoljne za procjenu motivacije i poštivanja preporuka.

TABLICA 159–4

NCEP ATP III PREPORUKE O PRISTUPU DISLIPIDEMIJAMA

1. Odrediti lipoproteine natašte (u mmol/L (mg/dl)]:

UK

<5,17 (<200)

Poželjno

5,17–6,18 (200–239)

Granično

≥6,20 (≥240)

Povišeno

LDL

<2,58 (<100)

Optimalno

2,58–3,33 (100–129)

Gotovo optimalno

3,36–4,11 (130–159)

Granično

4,13–4,88 (160–189)

Povišeno

≥4,91 (≥190)

Jako povišeno

HDL

<1,03 (<40)

Nisko

≥1,55 (≥60)

Visoko

TG

<1,69 (<150)

Poželjno

1,70–2,25 (150–199)

Granično

2,26–5,64 (200–499)

Povišeno

≥5,65 (≥500)

Jako povišeno

2. Utvrditi nazočnost KB ili ekvivalenta (usporedi TBL. 159–5)

Ekvivalenti KB

Druge aterosklerotske promjene

Periferna arteriopatija

Aneurizma abdominalne aorte

Simptomatska bolest karotidnih arterija

Šećerna bolest

Dodatni čimbenici rizika s 10–god. rizikom od infarkta miokarda ili smrti od KB >20% (TBL. 159–6 i 159–7)

3. Utvrditi glavne čimbenike rizika KB

Pušenje cigareta

Arterijska hipertenzija (RR 140/90 mmHg ili na antihipertenzivnoj terapiji)

Nizak HDL [1,03 mmol/L (40 mg/dl)]

Obiteljska anamneza rane KB (u prvih rođaka: <55 za muškarce, <65 god. za žene)

Dob (muškarci 45, žene 55 god.)

4. Ako postoje 2 čimbenika rizika bez KB ili ekvivalenta, procijeniti 10–god. rizik pomoću framinghamske tablice (TBL. 159–6 i 159–7).

KB = koronarna bolest, tj. bolest koronarnih arterija.

Prema Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute, 2001.

TABLICA 159–6

NCEP ATP III SMJERNICE ZA LIJEČENJE HIPERLIPIDEMIJE

STUPANJ RIZIKA

OTPOČETI OPĆE MJERE AKO JE:

RAZMOTRITI FARMAKOTERAPIJU AKO JE:

LDL: CILJNA RAZINA

Visok: KB ili ekvivalent (10–god. rizik >20%)

LDL 2,58 mmol/L (100 mg/dl)

LDL 2,58 mmol/L (100 mg/dl), ponekad i <2,58 mmol/L

<2,58mmol/, izborno <1,8 mmol/L

Umjereno visok: 2 faktora rizika i 10–god. rizik 10– 20%*

LDL 3,36 mmol/L (130 mg/dl)

LDL 3,36 mmol/L (130 mg/dl)

<3,36 mmol/L, izborno <2,58 mmol/L

Umjeren: 2 faktora rizika i 10–god. rizik <10%*

LDL 3,36 mmol/L (130 mg/dl)

LDL 4,13 mmol/L (160 mg/dl)

<3,36 mmol/L, izborno <2,58 mmol/L

Nizak:

0–1

faktor rizika

LDL 4,13 mmol/L (160 mg/dl)

LDL ≥4,91 mmol/L (190 mg/dl); izborno na 4,13–4,88 mmol/L (160–189 mg/dl)

<4,13mmol/L

* Za 10–god. rizik vidi framinghamske tablice (TBL. 159–6 i 159–7).

Podaci iz Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute, 2001., te Grundy SM, Cleeman JI, Merz CNB i sur. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004;110:227–39.

Ako opće mjere nisu učinkovite, ide se na hipolipidemike. Međutim, bolesnicima s izrazito visokim LDL–om, >5,17 mmol/L (>200 mg/dl) ili na visokom kardiovaskularnom riziku, farmakoterapija treba pratiti opće mjere od samog početka liječenja.

Statini su lijekovi, a mahom i terapija prvog izbora za sniženje LDL jer dokazano smanjuju kardiovaskularnu smrtnost. Ovi lijekovi koče hidroksimetil–glutaril–koenzim A reduktazu, ključni enzim u sintezi Kol, čime povećavaju broj LDL receptora i odstranjivanje LDL čestica. Sniženje LDL ide do 60% uz blagi pad HDL i skromno smanjenje TG. Statini suzbijaju i intraarterijsku kao i sistemsku upalu poticanjem stvaranja NO u endotelu, smanjuju taloženje LDL u endotelne makrofage i snižavaju koncentraciju Kol u membranama upalnih stanica. Taj protuupalni učinak je antiaterogen čak i kad nema hiperlipidemije. Nuspojave su rijetke, a odnose se na porast jetrenih enzima i miozitis ili rabdomiolizu. Opisana je i miotoksičnost bez porasta enzimske aktivnosti. Nuspojave su češće u starijih bolesnika, pri polimorbiditetu i politerapiji. Ponekad se problem rješava smanjivanjem doze ili zamjenom jednog statina za drugi. Miotoksičnost se najčešće javlja kad se statini uzimaju skupa s lijekovima koji inhibiraju citokrom P3A4 (npr. makrolidni antibiotici, azolni antifungici, ciklosporin) i s fibratima, navlastito s gemfibrozilom. Statini se međusobno razlikuju po određenim svojstvima pa se izbor pripravka temelji na osobinama bolesnika, razinama LDL i sklonostima propisivača (TBL. 159– 8).

Anionske smole koje vežu žučne kiseline ometaju im crijevnu reapsorpciju i potiču umnažanje hepatocitnih LDL receptora kako bi se dobilo više Kol za sintezu žuči. I za njih je dokazano smanjenje kardiovaskularne smrtnosti. Radi izrazitijeg sniženja LDL–a obično se kombiniraju sa statinima ili s nikotinskom kiselinom (str. 1308). Lijekovi su prvog izbora za djecu i za trudnice, kao i za žene koje planiraju trudnoću. Smole su neškodljive, ali im široku primjenu ograničavaju nuspojave: mučnina, nadutost, grčevi u trbuhu i opstipacija. Osim toga povećavaju razine TG pa su kontraindicirane pri hipertrigliceridemiji. Kolestiramin i kolestipol, što nije slučaj s kolesevelamom, ometaju apsorpciju drugih lijekova, posebno tijazida, β–blokatora, varfarina, digoksina i tiroksina, što se smanjuje davanjem 4 h prije ili 1 h nakon tih lijekova.

TABLICA 159–7

FRAMINGHAMSKA TABLICA RIZIKA ZA MUŠKARCE

BODOVI

DOB

20–34

35–39

40–44

45–49

50–54

55–59

60–64

65–69

70–74

75–79

Dobni bodovi

–9

–4

0

3

6

8

10

11

12

13

UK <4,13

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

4,13–5,14

4

4

3

3

2

2

1

1

0

0

5,15–6,19

7

7

5

5

3

3

1

1

0

0

6,20–7,21

9

9

6

6

4

4

2

2

1

1

≥ 7,22

11

11

8

8

5

5

3

3

1

1

Nepušač

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Pušač

8

8

5

5

3

3

1

1

1

1

HDL1,55

–1

1,29–1,54

0

1,03–1,28

1

<1,03

2

Sistolički RR

<120

Neliječeni 0; liječeni 0

Neliječeni 0; liječeni 1

Neliječeni 1; liječeni 2

Neliječeni 1; liječeni 2

Neliječeni 2; liječeni 3

120–129

130–139

140–159

≥160

BODOVANJE (10–god. rizik od infarkta miokarda ili smrti zbog KB, u %): <0 bodova = <1%; 0–4 boda = 1%; 5–6 bodova = 2%; 7 bodova = 3%; 8 = 4%; 9 = 5%; 10 = 6%; 11 = 8%; 12 = 10%; 13 = 12%; 14 = 16%; 15 = 20%; 16 = 25%; >17 bodova = 30%.

HDL = lipoprotein visoke gustoće, KB = koronarna bolest, RR = arterijski tlak u mmHg, UK = ukupni kolesterol.

Vrijednosti Kol prikazane su u mmol/L, za konverziju u mg/dl valja tu vrijednost pomnožiti s 38,7; npr. 6,20 240 mg/dl.

Podaci Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute, 2001.

Ezetimib inhibira crijevnu apsorpciju Kol i fitosterola. Obično snižava LDL za 15–20% uz blago povišenje HDL i sniženje TG. Može se davati u monoterapiji bolesnicima koji ne podnose statine ili se dodaje statinima ako ovi ni maksimalnim dozama ne uspijevaju dovoljno sniziti LDL. Nuspojave su rijetke.

Dijetni dodaci koji snižavaju LDL uključuju vlaknaste namirnice i komercijalne margarine s biljnim sterolima (sitosterol, kampesterol) ili stanolima. Potonji obaraju LDL do 10% bez učinka na HDL ili TG kompetitivnim potiskivanjem Kol iz crijevnih micela. Slično se tvrdilo i za češnjak te za orahe, ali su dokazi koji bi podržavali njihovu primjenu tanki.

Posebni proceduralni pristupi rezervirani su za bolesnike s teškom hiperlipidemijom (LDL >7,75 mmol/L; >300 mg/ dl), refraktornom na konvencionalnu terapiju, kakva se nalazi u familijarnoj hiperkolesterolemiji. Tu spadaju LDL afereza (LDL se odstranjuje vantjelesnom izmjenom plazme), ilealna zaobilaznica (blokira se reapsorpcija žučnih kiselina), transplantacija jetre (presađuju se LDL receptori) i portokavalne prečice (na nepoznat način smanjuje se stvaranje LDL). Afereza LDL čestica je postupak izbora u većini slučajeva kad se maksimalnim, još podnošljivim dozama ne uspijeva zadovoljavajuće sniziti LDL. To je osim toga uobičajeno liječenje homozigota familijarne hiperkolesterolemije koji pokazuju premalen ili nikakav odgovor na farmakoterapiju.

TABLICA 159–7

FRAMINGHAMSKA TABLICA RIZIKA ZA ŽENE

BODOVI

DOB

20–34

35–39

40–44

45–49

50–54

55–59

60–64

65–69

70–74

75–79

Dobni bodovi

–7

–3

0

3

6

8

10

12

14

16

UK <4,13

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

4,13–5,14

4

4

3

3

2

2

1

1

1

1

5,15–6,19

8

8

6

6

4

4

2

2

1

1

6,20–7,21

11

11

8

8

5

5

3

3

2

2

≥ 7,22

13

13

10

10

7

7

4

4

2

2

Ne puši

0

0

0

0

0

0

0

0

0

0

Puši

9

9

7

7

4

4

2

2

1

1

HDL1,55

–1

1,29–1,54

0

1,03–1,28

1

<1,03

2

Sistolički RR

<120

Neliječena 0; liječena 0

120–129

Neliječena 1; liječena 3

130–139

Neliječena 2; liječena 4

140–159

Neliječena 3; liječena 5

≥160

Neliječena 4; liječena 6

BODOVANJE (10–god. rizik od infarkta miokarda ili smrti zbog KB, u %): <9 bodova = <1%; 9–12 = 1%; 13–14 = 2%; 15 = 3%; 16 = 4%; 17 = 5%; 18 = 6%; 19 = 8%; 20 = 11%; 21 = 14%; 22 = 17%; 23 = 22%; 24 = 27%; 25bodova = 30%.

HDL = lipoprotein visoke gustoće, KB = koronarna bolest, RR = arterijski tlak u mmHg, UK = ukupni Kol.

Vrijednosti Kol prikazane su u mmol/L, za konverziju u mg/dl valja tu vrijednost pomnožiti s 38,7; npr. 6,20≈ 240 mg/dl.

Podaci Third Report of the Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults. National Institutes of Health, National Heart, Lung, and Blood Institute, 2001.

U doglednoj budućnosti snižavanja LDL može se očekivati primjena PPAR agonista s osobinama glitazona i fibrata (tzv. glitazari, npr. muraglitazar, tesaglitazar—op. prev.), aktivatora LDL receptora, aktivatora LPL i rekombinantnih apo E. Cijepljenje protiv kolesterola (poticanje anti–LDL protutijela radi ubrzanog odstranjivanja iz krvotoka) i genska terapija su konceptualno privlačni postupci koji se istražuju, ali su još godinama udaljeni od kliničke primjene.

Povišenje TG: Iako nije jasno da li povišeni TG neovisno pridonose nepovoljnoj kardiovaskularnoj prognozi, povezani su s nizom metaboličkih otklona koji potiču KB (npr. dijabetes, metabolički sindrom), pa je opće prihvaćeno da je snižavanje TG korisno (TBL. 159–4). Nisu određene ciljne vrijednosti, ali se poželjnim smatraju razine TG <1,7 mmol/L (<150 mg/dl). Posebnih preporuka o liječenju hipertrigliceridemije u djece nema.

Liječenje se prvo usmjerava na promjene životnog stila u smislu tjelovježbe, mršavljenja te izbjegavanja koncentriranih šećera i alkohola. Tjedni unos 2–4 obroka ribe bogate ω–3 masnim kiselinama je izgleda učinkovit, ali je količina ω–3 često niža od potrebne pa su korisni odgovarajući dodaci hrani. Dijabetičarima treba striktno kontrolirati glikemiju. Ako su te mjere nedovoljne, dolaze u obzir hipolipidemici. Bolesnici s vrlo visokim razinama TG trebaju započeti farmakoterapiju odmah po postavljanju dijagnoze kako bi što prije smanjili rizik akutnog pankreatitisa.

TABLICA .

TABLICA 159–8

HIPOLIPIDEMICI

RAZRED I PREDSTAVNICI

UČINCI

DOZE ZA ODRASLE, PRIMJEDBE

Statini

Atorvastatin

Fluvastatin

Lovastatin

Pravastatin

Rosuvastatin

Simvastatin

↓LDL (primarni);

↑ HDL, ↓TG (sekundarni)

Atorvastatin(10–80 mg PO 1×/dan): nema renalnog izlučivanja, dugačak t½.

Doza za 30–40% ↓LDL: 10 mg

Fluvastatin (20–80 mg PO 1×/dan prije spavanja): najslabiji, nema renalnog izlučivanja.

Doza za 30–40% ↓LDL: 40–80 mg

Lovastatin: izvorni (20–80 mg PO 1b×/dan u vrijeme večere), retard (20–60 mg 1×/dan).

Doza za 30–40% ↓LDL: 40 mg

Pravastatin (10–80 mg PO 1×/dan).

Doza za 30–40% ↓LDL: 40 mg

Rosuvastatin (5–40 mg PO 1×/dan): najsnažniji, dugačak t½.

Doza za 30–40% ↓LDL: 5–10 mg

Simvastatin (5–80 mg PO 1×/dan, uveče).

Doza za 30–40% ↓LDL: 20–40 mg

Nikotinska kiselina (nijacin)

↑ HDL,

↓TG (niske doze),

↓LDL (više doze);

↓Lp(a) (sekundarni efekt)

Izvorni: 500 mg 2x–1000 mg 3×/dan PO

Retard: 500–2000 mg PO 1×/dan uvečer

Česte nuspojave: crvenilo, ↓tolerancije glukoze, ↑uricemije. Protiv crvenila: uzeti uz jelo, dodati ASK

Anionski vezači žučnih kiselina

Kolesevelam

Kolestipol

Kolestiramin

↓LDL (primarni); blago ↑HDL (sekundarni); moguće ↑TG

Kolesevelam (2,4–4,5 g PO 1×/dan uz jelo)

Kolestipol (5–30 g PO 1×/dan uz jelo)

Kolestiramin (4 g PO 1–6 ×/dan uz jelo)

Fibrati

Bezafibrat

Ciprofibrat

Fenofibrat

Gemfibrozil

Klofibrat

↓TG, ↑HDL, moguć ↑LDL (uz visoke TG)

Bezafibrat (200 mg PO 3×/dan ili 400 mg 1×/ dan): ↓doze pri zatajenju bubrega; nije dostupan u SAD

Ciprofibrat (100–200 mg PO 1×/dan): nije dostupan u SAD

Fenofibrat (67–201 mg PO 1×/dan): ↓doze pri zatajenju bubrega; najsigurniji za kombinaciju sa statinima

Gemfibrozil (600 mg PO 2×/dan): ↓doze pri zatajenju bubrega

Inhibitori apsorpcije

Kol

Kombinacije

↓LDL (primarni), ↓TG, ↑HDL

Doza: 10 mg PO 1×/dan

Profil nuspojava još nije dobro istražen

Ezetimib

Nijacin retard +lovastatin

Kombinirani učinci nijacina i statina

Doza: 500 mg nijacina /20 mg lovastatina PO 1×/dan ili 2000 mg/40 mg PO 1×/dan

Ne preporučuje se kao početna terapija

= povišenje; = sniženje.

Fibrati snižavaju TG za oko 50%. Izgleda da potiču endotelnu LPL s povećanjem oksidiranja masnih kiselina u jetri i mišićima te smanjenjem sinteze VLDL u jetri. Usto podižu HDL do 20%. Fibrati izazivaju probavne nuspojave poput dispepsije i bolova u trbuhu, a ponekad uzrokuju kolelitijazu. Potenciraju miotoksičnost statina i antikoagulacijske učinke varfarina.

Katkad je korisna i nikotinska kiselina (vidi niže, pod sniženje HDL).

Statini se mogu davati bolesnicima s TG <5,64 mmol/L (<500 mg/dl) ako im je povišen i LDL; tada znadu sniziti i LDL i TG smanjenjem VLDL–a. Ako su povišeni samo TG, prvi izbor pada na fibrate.

Visoke doze ω–3 masnih kiselina (1–6 g/ dan eikosapentaenoične, EPA, i dokozaheksaenoične kiseline, DHA) mogu uspješno sniziti TG. EPA i DHA su aktivni sastojci kapsula ribljeg ulja ili ω–3. Nuspojave su im podrigivanje i proljev, što se smanjuje uzimanjem kapsula uz obroke, u više doza (npr. 2–3×/dan). Korisna su dopuna ostaloj terapiji.

Sniženje HDL: Terapijsko povišenje razina HDL–a vjerojatno snižava kardiovaskularni rizik, no podaci su oskudni. Smjernice ATPIII određuju niske razine HDL na <1,04 mmol/L (<40 mg/dl), ali ne određuju ciljne vrijednosti, a podizanje HDL predlažu tek nakon što su postignute ciljne razine LDL. Snižavanjem LDL i TG obično se podiže i HDL pa se ova tri cilja nerijetko ostvaruju istodobno. Nema posebnih preporuka o liječenju niskog HDL u djetinjstvu.

Ide se na povećanje tjelesne aktivnosti i unosa mononezasićenih masnih kiselina. Etanol podiže HDL ali se ne preporučuje kao rutinska terapija zbog niza nepovoljnih učinaka. Lijekovi dolaze u obzir tek ako su opće mjere nedovoljne.

Nikotinska kiselina (nijacin) je najučinkovitije sredstvo za povišenje HDL–a. Način djelovanja je nejasan; izgleda da povećava sintezu i da smanjuje uklanjanje HDL čestica, a možda usto mobilizira i Kol iz makrofaga. Nijacin osim toga snižava TG, a u dozama od 1,5–2 g/dan snižava i LDL. Izaziva međutim crvenilo, svrbež i mučninu, što se može smanjiti prethodnim davanjem niskih doza ASK, a retard–pripravci su manje skloni takvim nuspojavama. Nijacin povisuje jetrene enzime, a ponekad dovodi do zatajenja jetre, inzulinske rezistencije, hiperuricemije i gihta. Zna povisiti i razine homocisteina. Pacijentima s urednim LDL, a niskim HDL, u kombinaciji sa statinom nijacin može efikasno spriječiti kardiovaskularne komplikacije.

Fibrati podižu HDL (vidi gore). Infuzija rekombinantnog HDL (npr. apolipoprotein A–1 Milano, HDL varijanta u kojoj je na položaju 173 arginin zamijenjen cisteinom, što omogućava stvaranje dimera) dala je vrlo povoljne rezultate u liječenju ateroskleroze, ali su potrebna daljnja istraživanja. Torcetrapib, CETP inhibitor, znatno podiže HDL i snižava LDL, ali učinci na aterosklerozu nisu dokazani pa su potrebna daljnja istraživanja (nažalost, pokazalo se ne samo da torcetrapib ne zaustavlja progresiju ateroskleroze, već da podiže arterijski tlak i da povećava smrtnost za oko 60% u usporedbi s atorvastatinom—op. prev.).

Povišenje Lp(a): Gornja granica normalnih razina Lp(a) kreće se oko 0,8 mmol/L (30 mg/dl); vrijednosti su više u Afroamerikanaca. Malo je podataka na temelju kojih bi se provodilo liječenje povišenog Lp(a) i utvrdila djelotvornost intervencije. Nijacin je jedini lijek koji izravno snižava Lp(a); pri višim dozama postiže smanjenja 20%. Bolesnicima s povišenim Lp(a) obično se ide na agresivno snižavanje LDL.

Sekundarni uzroci: U liječenje dijabetične dislipidemije treba uvijek uključiti promjene životnog stila uz statine radi sniženja LDL ili fibrate radi sniženja TG. Metformin smanjuje TG, što može prevagnuti u njegovu korist pri izboru peroralnih antidijabetika. Neki glitazoni (tiazolidindioni, TZD) podižu i HDL i LDL (vjerojatno su u pitanju manje aterogene, rastresite LDL čestice). Neki glitazoni snižavaju i TG. Ti lijekovi ipak nemaju prednost pred pravim hipolipidemicima u liječenju dijabetične dislipidemije, ali mogu biti koristan dodatak. Bolesnici s vrlo visokim razinama TG i suboptimalnom kontrolom dijabetesa obično bolje odgovaraju na inzulin nego na peroralne agense.

Liječenje displipidemije uz hipotireozu, nefropatiju ili kolestatsku hepatopatiju usmjerava se u prvom redu na osnovnu bolest, a tek u drugom redu na lipidne otklone. Abnormalni profil lipida u pacijenata s nisko– normalnom funkcijom štitnjače (visoko– normalne vrijednosti TSH) popravlja se na hormonsku nadoknadu. Valja razmotriti i sniženje doze ili ustezanje lijekova koji uzrokuju lipidne otklone.

Praćenje liječenja: Nakon započinjanja liječenja povremeno treba provjeravati lipidemiju. Nema podataka koji bi bili uporište za stanovita razdoblja, no uobičajena je praksa odrediti razine lipida 2–3 mjeseca od početka ili promjene terapije te jednom i dva puta godišnje nakon što su se vrijednosti ustalile.

Usprkos niskoj incidenciji jetrenih i mišićnih nuspojava uz davanje statina (0,5–2% izloženih), današnje se preporuke zalažu za utvrđivanje ishodnih vrijednosti jetrenih i mišićnih enzima u početku liječenja. Mnogi liječnici traže kontrolne vrijednosti 4–12 tjedana nakon toga i kasnije jednom godišnje. Statini se mogu davati sve dok jetreni enzimi ne porastu >3x iznad gornje granice normale. Mišićne enzime ne treba redovito provjeravati osim ako bolesnici ne primijete bolove, slabost i druge mišićne simptome.