Karcinoidni sindrom

Karcinoidni sindrom nastaje u bolesnika s karcinoidnim tumorima, a svojstveno mu je crvenilo kože, grčevi u trbuhu i proljevi. Nakon više godina razvija se valvulopatija desnog srca. Stanje je posljedica otpuštanja vazoaktivnih tvari (serotonin, bradikinin, histamin, prostaglandini, polipeptidni hormoni), obično iz metastatskog intestinalnog karcinoida. Kliničku dijagnozu potvrđuje povećano izlučivanje 5–hidroksiindoloctene kiseline u mokraći. Za utvrđivanje smještaja tumora često je potreban radionuklidni scintigram ili laparotomija. Simptomi se suzbijaju somatostatinom ili oktreotidom, no po mogućnosti se ide na kirurško uklanjanje; kod malignih tumora se daje kemoterapija.

Etiologija i patofiziologija

Endokrino aktivni tumori difuznog perifernog endokrinog ili parakrinog sustava stvaraju brojne amine i polipeptide s odgovarajućim simptomima, uključujući i karcinoidni sindrom. Ovaj sindrom je većinom posljedica malignih tumora (obično ileuma) građenih iz neuroendokrinih stanica koje stvaraju i luče serotonin. Uzrokuju ga i drugi karcinoidni tumori probavnog trakta (osobito apendiksa i rektuma), gušterače, dušnica, a ponekad i gonada. U rijetkim slučajevima mogu biti odgovorni i jako maligni tumori (mikrocelularni rak pluća, nesidiokarcinom gušterače, medularni rak štitnjače).

Intestinalni karcinoidi obično ne uzrokuju specifičnu kliničku sliku dok se ne razviju jetrene presadnice jer se otpušteni medijatori brzo razgrađuju enzimima u jetri i u krvotoku (npr. monoaminooksidaza u jetri razlaže serotonin). Jetrene presadnice otpuštaju te medijatore izravno u sistemski krvotok preko hepatičnih vena. Lučevine primarnih tumora pluća ili jajnika isto preskaču portalni put, a rijetki intestinalni karcinoidi sa širenjem samo po trbuhu mogu se također drenirati u sistemski krvotok ili u limfne žilice pa na sličan način izazivaju simptome.

Učinkom na glatke mišiće serotonin izaziva proljev, kolike i malapsorpciju. Histamin i bradikinin svojim vazodilatacijskim djelovanjem uzrokuju crvenilo. Ulogu prostaglandina i brojnih peptidnih hormona koje mogu stvarati parakrine stanice treba još istražiti; ponekad se nađu povišene razine hCG i pankreasnog polipeptida.

Nerijetko se u desnoj strani srca javlja endokardna fibroza s pulmonalnom stenozom i trikuspidnom regurgitacijom. Rijetka su međutim oštećenja lijeve strane srca, opisana uz karcinoide bronha, jer se serotonin razgradi pri prolazu kroz pluća.

Klinička slika

Najčešći, obično i prvi simptom je neugodno crvenilo, tipično glave i vrata, izazvano emocionalnim stresom odnosno uzimanjem jela, vrućih napitaka ili alkohola. Dolazi do upadnih promjena boje kože, od bljedila i eritema do ljubičastih tonova. Vodeće tegobe mogu biti i abdominalne kolike s učestalim proljevima, pa se javlja i malapsorpcija. Bolesnicima s promjenama srčanih zalistaka čuju se odgovarajući šumovi. Neki bolesnici imaju astmatske tegobe, poneki se tuže na smanjenje libida i erektilnu disfunkciju, dok se pelagra opaža rijetko.

Dijagnoza

Na lučenje serotonina se posumnja po simptomima. Dijagnoza se potvrđuje dokazom povećanog urinarnog izlučivanja 5–hidroksiindoloctene kiseline (5– HIAA), metabolita serotonina. Kako bi se izbjegli lažno pozitivni rezultati, analiza se provodi nakon trodnevne apstinencije od namirnica bogatih serotoninom (npr. ananas, avokado, banana, orah, patlidžan, rajčica, šljiva). I neki lijekovi, poput guaifenezina, metokarbamola i fenotijazina interferiraju s ovom pretragom pa ih treba privremeno izostaviti. Trećeg se dana skuplja 24–h urin za analizu. Normalno izlučivanje 5–HIAA je <52 μmol/L (<10 mg/dan); u bolesnika s karcinoidom se obično nađe >260 μmol/dan (>50 mg/dan).

Dosta su se rabili i provokacijski testovi s Ca glukonatom, katekolaminima, pentagastrinom ili etanolom kojima se izaziva crvenilo. Korisni su pri dvojbenoj dijagnozi, ali se trebaju izvoditi oprezno. Lokaliziranje tumora isto je kao i za nefunkcijske karcinoide (str. 1313), ali je ekstenzivnije i često uključuje laparotomiju. Metastaze se mogu dokazati scintigrafiranjem pomoću 111In– pentetreotida, radiomarkiranog liganda somatostatinskih receptora ili pomoću 123I– metajodobenzilguanidina.

Treba dakako isključiti druga stanja praćena s crvenilom. U bolesnika bez povećanog izlučivanja 5–HIAA treba uzeti u obzir sistemsko aktiviranje mastocita (npr. sistemska mastocitoza s povećanim količinama metabolita histamina u mokraći i povećanim razinama triptaze u serumu) i idiopatsku anafilaksiju. Daljnji razlozi valova crvenila su menopauza, uživanje alkohola, lijekovi poput nijacina te neki tumori (npr. vipomi, karcinom bubrega, medularni karcinom štitnjače).

Prognoza i liječenje

Premda skloni metastaziranju, ovi tumori rastu polako i preživljenje od 10–15 god. nije izuzetak.

Resekcija primarnog plućnog karcinoida često je kurativna. U slučaju jetrenih metastaza kirurški je zahvat dijagnostičke ili palijacijske prirode, a radioterapija neuspješna, dijelom i zato jer normalno jetreno tkivo teško podnosi zračenje. Nije utvrđen djelotvoran kemoterapijski protokol, a najviše se daje streptozotocin s fluorouracilom, ponekad uz dodatak doksorubicina.

Neke simptome, uključujući valove crvenila, suzbija somatostatin (koji koči oslobađanje brojnih hormona) bez sniženja urinarnih razina 5–HIAA ili gastrina. Brojni su pokusi pokazali dobre rezultate s oktreotidom, analogom somatostatina dugog djelovanja. Oktreotid je lijek izbora za kontrolu proljeva i crvenila. Neki prikazi slučajeva govore o povremenoj djelotvornosti tamoksifena, a privremeno simptome smanjuje i interferon (IFN–α).

Crvenilo se liječi i fenotijazinima (npr. proklorperazin 5–10 mg ili klorpromazin 25–50 mg PO/6 h). Daju se i blokatori H 2receptora. Fentolamin (α–adrenergički blokator), 5–15 mg IV, prekidao je umjetno izazvane napadaje crvenila. Kortikosteroidi (npr. prednizon, 5 mg PO/6 h) pomaže kod jakih crvenila izazvanih bronhalnim karcinoidima.

Proljev se suzbija kodeinom, 15 mg PO/ 4–6 h, tinkturom opijuma, 0,6 ml PO/6 h, loperamidom, 4 mg PO kao doza opterećenja, potom 2 mg nakon svake neformirane stolice do najviše 16 mg/dan, difenoksilatom 5 mg PO 4×/dan ili perifernim antagonistima serotonina, npr. ciproheptadinom, 4–8 mg PO/6 h ili metisergidom 1–2 mg PO 4×/dan.

Za prevenciju pelagre treba uzimati nijacin i dovoljno bjelančevina jer tumor pretvara 5–hidroksitriptofan iz unesene hrane u serotonin. U enzimske inhibitore ove konverzije idu metildopa, 250–500 mg PO/6 h i fenoksibenzamin, 10 mg/dan.

U ovom poglavlju: