Idiopatska plućna fibroza

(Kriptogeni fibrozirajući alveolitis)

Idiopatska plućna fibroza, najčešći oblik IIP, dovodi do progresivne fibroze pluća, pretežito u muškaraca pušača. Simptomi i znakovi se razvijaju mjesecima i godinama a uključuju dispneju u naporu, kašalj i fine inspiratorne pukote (krepitacije). Dijagnoza počiva na anamnezi, fizikalnom pregledu, RTG–u pluća i testovima plućne funkcije, a HRCT ili biopsija pluća je potvrđuju (ako je potrebno vrše se obadvije metode). Nikakva specifična terapija se nije pokazala učinkovitom, premda se obično daju kortikosteroidi, ciklofosfamid, azatioprin ili njihove kombinacije. Stanje većine bolesnika se pogorša unatoč liječenju. Srednje preživljavanje je <3 godine od postavljanja dijagnoze.

Etiologija i patofiziologija

Idiopatska plućna fibroza (IPF) se dijagnosticira histološki kao i obična intersticijska pneumonija (OIP) a čini 50% slučajeva IIP. Bolest pogađa muškarce i žene u 50–tim i 60– tim godinama u omjeru 2:1. Sadašnji ili bivši pušači su izrazito skloni ovoj bolesti. Postoji i genetska predispozicija; i do 3% slučajeva unutar pojedinih obitelji.

Premda se IPF naziva pneumonijom, upalni proces ima relativno neznatnu ulogu u njenoj genezi. Vanjski, genetskih i drugi nepoznati faktori smatraju se inicijalnim pokretačima oštećenja epitela alveolarnih stanica. Alveolarni makrofagi stvaraju upalne medijatore i veću količinu fibronektina i faktora rasta koji stimuliraju fibroblaste i mezenhimalne stanice na proliferaciju (sa taloženjem kolagena i fibrozom), a čiji je krajnji rezultat razvoj kliničke bolesti. Ključni histolški nalaz je subpleuralna fibroza s poljima proliferacije fibroblasta (fibroblastna žarišta) i gustog ožiljavanja, koja se izmjenjuju s područjima normalnog plućnog parenhima (heterogenost). Rasuta žarišta intersticijske upale sadrže limfocite, plazmocite i histiocite. Cistična dilatacija perifernih alveola (sačasta pluća) nađena je u svih bolesnika a s progresijom bolesti se povećava. Slična histološka slika rijetko se viđa u slučajevima ILD poznate etiologije (vidi TBL. 55–1). Izraz OIP je rezerviran za idiopatske lezije koje nisu udružene s poznatim uzrocima.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi bolesti se razvijaju od 6 mjeseci do nekoliko godina a uključuju dispneju u naporu i neproduktivan kašalj. Opći simptomi, kao što su subfebrilitet i mijalgije, su rijetki. Klasični znak IPF–a su fini, suhi inspiratorni pukoti obostrano pri plućnim bazama. Batićasti prsti se viđaju u oko 50% slučajeva. Ostali fizikalni nalazi su normalni dok bolest ne uznapreduje. Kod uznapredovale bolesti mogu se razviti znakovi plućne hipertenzije i sistolička disfunkcija desne klijetke.

Dijagnoza

Dijagnoza počiva na anamnezi, radiološkim pretragama, testovima plućne funkcije i biopsiji pluća. IPF se u početku obično previdi, najčešće zbog kliničke sličnosti s drugim bolestima: bronhitis, astma i zatajenje srca.

Na RTG–u pluća se u ranom stadiju bolesti obično vidi “zasjenjenje poput mliječnog stakla” (znak alveolitisa) u bazalnim područjima pluća obostrano, premda normalan nalaz ne isključuje difuznu intersticijsku bolest. Napredovanjem bolesti se na istim mjestima zapažaju filigranski intersticijski crtež (intersticij se normalno ne vidi na RTG–u pluća) i diskretne mikronodularne sjene, a zatim tipičan retikularni crtež u donjim i perifernim područjima pluća obostrano. Dodatni nalazi su male cistične promjene (sačasta pluća) i prošireni dišni putovi zbog trakcije bronhiektazija.

Testovi plućne funkcije otkrivaju restriktivni proces (vidi Pogl. 46 na str. 364). DLCO je također smanjen. Plinska analiza arterijske krvi otkriva hipoksemiju, koja je često pretjerana ili se može isprovocirati opterećenjem, kao i niske vrijednosti arterijskog CO2.

HRCT pokazuje difuzne, grube, subpleuralne retikularne sjene s nepravilnim zadebljanjem interlobarnih septa, intralobularne linearne sjene, subpleuralno sačasta pluća i trakcijske bronhiektazije. Zasjenjenje poput mliječnog stakla (alveolitis) koje zahvaća >30% pluća upućuje na alternativnu dijagnozu.

Laboratorijske pretrage imaju malu dijagnostičku vrijednost. Ubrzana SE, povišen CRP i hipergamaglobulinemija su česti nalazi. Antinuklearna antitijela ili reumatoidni faktor su povišeni u do 30% bolesnika, i ovisno o titru, ne moraju značiti da se u osnovi radi o bolesti vezivnog tkiva.

Prognoza

Većina bolesnika u trenutku postavljanja dijagnoze ima klinički umjerenu do uznapredovalu bolest a stanje im se pogoršava unatoč liječenju. Normalan PaO2 pri prijemu i nalaz manjih fibroblastičnih žarišta u bioptatu, poboljšava prognozu. Prognoza je gora u bolesnika u poodmaklim godinama, lošom plućnom funkcijom pri prijemu i teškom dispnejom. Srednje preživljenje je <3 godine od postavljanja dijagnoze. Povećana učestalost hospitalizacije zbog neočekivane respiratorne infekcije i insuficijencije ukazuje na približavanje kraja bolesnikova života, pa treba brzo odlučiti o predstojećim terapijskim mjerama i organizirati njegu (vidi str. 2768). Karcinom pluća je češći u bolesnika sa IPF, iako je uzrok smrti najčešće respiratorna insuficijencija, infekcija ili zatajenje srca sa ishemijom i aritmijom.

Liječenje

Nikakvo specifično liječenje se nije pokazalo djelotvornim. Potporna terapija se sastoji od davanja O2 radi hipoksemije i antibiotika za pneumoniju. U krajnjem stadiju bolesti u određenim slučajevima treba razmotriti mogućnost transplantacije pluća. Kortikosteroidi i citostatici (ciklofosfamid, azatioprin) daju se empirijski bolesnicima sa IPF–om a cilj je zaustaviti napredovanje upale. Međutim, malo je podataka koji potvrđuju njihovu učinkovitost. Osim toga, obično se pokuša s prednizonom (0,5 do 1,0 mg/kg PO 1×/dan kroz 3 mjeseca, a zatim se doza postupno snižava na 0,25 mg/kg 1×/dan idućih 3 do 6 mj.) u kombinaciji sa ciklofosfamidom ili azatioprinom (1 do 2 mg/kg/dan PO). Svaka 3 mjeseca tijekom godinu dana treba uraditi kontrolni klinički pregled, RTG pluća i procijeniti fiziološki odgovor na terapiju. Doze lijekova se mogu povećati ili smanjiti sukladno nalazima. Terapiju treba prekinuti ukoliko nema objektivnog odgovora.

Pirfenidon, antifibrotik, može stabilizirati plućnu funkciju i smanjiti broj egzacerbacija. Antifibrotici koji inhibiraju sintezu kolagena (relaksin), profibrotične faktore rasta (suramin) i endotelin–1 (blokator angiotenzinskih receptora) pokazali su učinkovitost samo invitro.

TABLICA 55–2

KLJUČNE ZNAČAJKE IDIOPATSKIH INTERSTICIJSKIH PNEUMONIJA

Dob (god.)

> 60

40–60

40–50

40–50

Bilo koja dob

40–50

Bilo koja dob

Omjer M:Ž

Pretežno muškarci

Jednako

Pretežno

muškarci

Malo više pogađa muškarce

Jednako

Jednako

Pretežno žene

Prodromi

Kronični (> 12 mj.)

Subakutni do kronični (mjesecima i godinama)

Subakutni (tjednima i mjesecima)

Subakutni (tjednima i mjesecima)

Iznenadni (1– 2 tj.)

Subakutni (< 3 mj.)

Kronični (> 12 mj.)

Pušenje cigareta

> 60%

> 40%

> 90%

> 90%

Nepoznato

< 50%

Nepoznato

RTG pluća

Pretežno bazalno retikularne promjene s gubitkom volumena

Zasjenjenje poput mliječnog stakla i retikularne promjene

Zasjenjenje poput mliječnog stakla

Zadebljale stijenke bronha; zasjenjenje poput mliječnog stakla

Progresivne difuzne sjene poput mliječnog stakla/konsolidacija

Obostrano mrljaste konsolidacije

Retikularna zasjenjenja, noduli

CT visoke rezolucije (HRCT)

Periferno, subpleuralno, bazalno; retikularni crtež; saćasta pluća; trakcijske bronhiektazije/bronhiolektazije; narušena arhitektura; fokalno zasjenjenja poput mliječnog stakla

Periferno, subpleuralno, bazalno, simetrično; lagano zasjenjenje poput mliječnog stakla; nepravilne linije; konsolidacija

Donja polja, u većine pretežito periferno; lagano zasjenjenje

poput mliječnog stakla; retikularne linije

Difuzne promjene; zadebljale stijenke bronha; centrilobularni noduli; mrljasta zasjenjenja poput mliječnog stakla

Difuzna konsolidacija i zasjenjenje poput mliječnog stakla, obično s poštedom

režnja; kasnije trakcijske bronhiektazije

Subpleuralno/peribronhalno; mrljasta konsolidacija i/ili noduli

Difuzne promjene.

Centrilobularni noduli; lagano zasjenjenje poput mliječnog stakla; zadebljanja septa i bronhovaskularnog crteža; ciste tankih zidova

Histološki nalaz

Obično intersticijska pneumonija

NSIP

DIP

RB

Difuzno oštećenje alveola

Pneumonija u organizaciji

LIP

Liječenje

Slab odgovor na kortikosteroide ili citotoksične lijekove

Odgovara na kortikosteroide

Prestanak pušenja; odgovara na kortikosteroide

Prestanak pušenja; odgovara na kortikosteroide

Mehanička ventilacija; odgovor na kortikosteroide nepoznat

Odgovara na kortikosteroide

Odgovara na kortikosteroide

Prognoza

5–godišnji mortalitet 50–70%

Nejasna; 5– godišnji mortalitet <10%

5–godišnji mortalitet 5%

Smrtni ishod rijedak

Mortalitet 60% u<6mj.

Potpuni oporavak u2/3;recidivje čest

Nije dobro definirana

Diferencijalna dijagnoza prema CT–u

Azbestoza; bolest vezivnog tkiva; hipersenzitivni pneumonitis; sarkoidoza

Obična intersticijska pneumonija; DIP; KPO; hipersenzitivni pneumonitis

RBILD; hipersenzitivni pneumonitis; sarkoidoza; Pneumocystis jiroveci (ranije P. carinii) pneumonija

DIP; NSIP; hipersenzitivni pneumonitis

Hidrostatski edem; pneumonija; akutna eozinofilna pneumonija

Infekcija; vaskulitis; sarkoidoza; alveolarni karcinom; limfom; eozinofilne pneumonije; NSIP

Sarkoidoza; limfangitični karcinom; granulomatoza Langerhansovih stanica

*Limfoidna intersticijska pneumonija, nekoć smatrana podtipom IIP, sada se drži dijelom spektra limfoproliferativnih

IPF = idiopatska plućna fibroza; KFA = kriptogeni fibrozirajući alveolitis; NSIP = nespecifična intersticijska pneumonija; RBILD = respiratorni bronhiolitis u sklopu bolesti plućnog intersticija; AIP = akutna intersticijska pneumonija; LIP = limfoidna intersticijska pneumonija.

Interfron–γ–1b u kombinaciji s prednizonom u maloj skupini bolesnika ulijevao je nadu, ali se u većoj skupini ispitanika, u dvostruko slijepoj multinacionalnoj randomiziranoj studiji, pokazalo da nema nikakvog učinka na napredovanje bolesti, preživljavanje, plućnu funkciju i na kvalitetu života.

Transplantacija pluća se pokazala uspješnom u inače zdravih ljudi s IPF koji su <55 godina i u završnoj fazi bolesti pluća (<40% svih bolesnika sa IPF).