Depresivni poremećaji

Depresivni poremećaji su obilježeni tugom koja je dovoljno izražena ili dugotrajna da ometa funkcioniranje te ponekad smanjuje zanimanje ili uživanje u aktivnostima. Točan uzrok nije poznat, no vjerojatno su uključeni nasljeđe, promjene razina neurotransmitera, promjene endokrine funkcije i psihosocijalni čimbenici. Dijagnoza počiva na anamnezi. Liječe se obično farmakoterapijom, psihoterapijom ili na oba načina, a ponekad i elektrokonvulzivnom terapijom.

Izraz depresija se često rabi za bilo koji od izrazito depresivnih poremećaja. Prema Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, četvrto izdanje (DSM–IV) po specifičnim simptomima razlikuju se tri poremećaja: velika depresija (često zvan depresija major), distimija i neklasificirana (netipična) depresija. Druga dva se dijele prema etiologiji: depresija zbog općeg tjelesnog (fizičkog) stanja i depresija izazvana tvarima.

Depresivni se poremećaji pojavljuju u bilo kojoj životnoj dobi, ali tipično tijekom srednje tinejdžerske dobi, u 20–tim i 30–tim godinama. U okružju primarne zdravstvene skrbi čak do 30% bolesnika opisuje depresivne simptome, ali veliki depresivni poremećaj ima <10% njih.

Izraz depresija se često rabi za opisivanje lošeg ili obeshrabrenog raspoloženja koje nastaje uslijed razočarenja ili gubitaka. Međutim, za takvo raspoloženje bolji je naziv demoralizacija. Negativni osjećaji demoralizacije, za razliku od onih kod depresije, se povlače kad se okolnosti ili događaji poprave; loše raspoloženje obično traje nekoliko dana a ne tjednima ili mjesecima, a vjerojatnost samoubilačkih misli i gubitka funkcije je manja.

Etiologija

Točan uzrok nije poznat. Nasljeđe ima nesigurnu ulogu; depresija je učestalija u rođaka u 1. koljenu bolesnika s depresijom, a sukladnost između jednojajčanih blizanaca je visoka. Naslijeđeni genski polimorfizmi za prijenosnik serotonina aktivan u mozgu mogu biti potaknuti stresom. Kod osoba koje su u djetinjstvu bile zlostavljane ili u anamnezi imaju druge teške životne stresove a imaju kratki alel za ovaj prijenosnik vjerojatnost razvoja depresija je dva puta veća nego u osoba koje imaju dugački alel.

Druge teorije se usmjeravaju na promjene razine neurotransmitera, uključujući nenormalnu regulaciju kolinergične, katekolaminergične (naradrenergične ili dopaminergične) i serotonergične (5–hidroksitriptaminske) neurotransmisije. Čimbenik može biti poremećaj neuroendokrine regulacije s posebnim naglaskom na 3 osovine: hipotalamično–hipofizno– nadbubrežnu, hipotalamično–hipofizno–tiroidnu i hormona rasta.

Čini se kako su također uključeni psihosocijalni čimbenici. Teški životni stresovi, osobito razdvajanja i gubitci često prethode napadima velikog depresivnog poremećaja; međutim, osim u ljudi podložnih poremećaju raspoloženja, takvi događaji obično ne uzrokuju trajnu, tešku depresiju.

Osobe koje su imale napad velikog depresivnog poremećaja u većoj su opasnosti od kasnijih napada. Vjerojatnost razvoja velikog depresivnog poremećaja je veća u introvertiranih osoba i onih s anksioznim sklonostima. Takvim osobama obično nedostaju društvena umijeća da se prilagode životnim pritiscima. Depresija se također može razviti u osoba s drugim psihičkim poremećajima.

Opasnost je veća u žena, ali ne postoji teorija koja bi objasnila zbog čega. Mogući čimbenici su veća izloženost ili osjetljivost na svakodnevne stresove, veće razine monoamino oksidaze (enzima koji razgrađuje neurotransmitere koji se smatraju važnima za raspoloženje) i endokrine promjene koje se zbivaju s menstruacijom i u menopauzi. U poslijeporođajnoj depresiji (vidi str. 2210) simptomi se pojavljuju unutar 4 tj. nakon poroda; ukazano je na endokrine promjene, ali je specifični uzrok nepoznat. Osim toga, poremećaji funkcije štitnjače su češći u žena.

Kod sezonskog afektivnog poremećaja, simptomi se razvijaju na sezonski način, tipično tijekom jeseni ili zime; poremećaj je češći u područjima s dugim ili jakim zimama. Depresivni simptomi ili poremećaji se mogu pojaviti uz razne tjelesne poremećaje, uključujući poremećaje štitnjače i nadbubrežne žlijezde, dobroćudne i zloćudne tumore mozga, AIDS, Parkinsonovu bolest i multiplu sklerozu (vidi TBL. 200–1). Neki lijekovi, poput kortikosteroida, nekih β–blokatora, antipsihotika (osobito u starijih osoba), i rezerpina, također mogu dovesti do depresivnih poremećaja. Uživanje nekih tvari u svrhu zabave (npr. alkohola, amfetamina) može dovesti do depresije ili ju pratiti. Toksični učinci ili apstinencija od lijekova mogu uzrokovati prolazne depresivne simptome.

Simptomi i znakovi

Depresija uzrokuje spoznajnu, psihomotoričku i druge oblike disfunkcije (npr. slabu koncentraciju, zamor, gubitak spolne želje, poremećaje menstruacije) kao i loše raspoloženje. Česti su istodobno i drugi simptomi psihičkih poremećaja (npr. anksioznost i napadi panike), otežavajući ponekad dijagnozu i liječenje. Kod bolesnika sa svim oblicima depresije postoji veća vjerojatnost razvoja alkoholizma ili uživanja drugih tvari s namjerom da sami ublaže poremećaje spavanja ili simptome anksioznosti; međutim, depresija je rjeđi uzrok alkoholizma i ovisnosti nego što se to prije mislilo. Također je veća vjerojatnost da bolesnici postanu teški pušači i zanemare svoje zdravlje, povećavajući opasnost od napredovanja drugih bolesti (npr. KOPB). Depresija može oslabiti zaštitne imunosne odgovore. Depresija povećava opasnost od IM i moždanog udara jer se za vrijeme depresije oslobađaju citokini i čimbenici koji povećavaju zgrušavanje krvi.

Depresija major (unipolarni poremećaj): Razdoblja (napadi) koji uključuju ≥5 psihičkih ili tjelesnih simptoma a traju ≥2 tj. svrstavaju se u veliki depresivni poremećaj. Simptomi moraju obuhvaćati dovoljno izraženu tugu da se ona može nazvati potištenošću ili očajem (često zvani depresivnim raspoloženjem) ili gubitak zanimanja za uživanje u svakodnevnim aktivnostima (anhedonija). Ostali psihički simptomi obuhvaćaju osjećaj bezvrijednosti ili krivnje, ponavljajuće misli o smrti ili samoubojstvu, smanjenju sposobnost koncentracije, te ponekad uznemirenost. Tjelesni simptomi obuhvaćaju promjene tjelesne težine ili apetita, gubitak energije, zamor, psihomotornu retardaciju ili agitaciju i poremećaje spavanja (nesanicu, pretjeranu potrebu za snom, rano jutarnje buđenje). Bolesnici se mogu doimati jadno, suznih očiju, namršteni, obješenih usana, pogrbljeni, izbjegavajući kontakt pogledom, bezizražajnog lica, prilično nepokretni, uz promjene u govoru (npr. tihog glasa, s nedostatkom naglašavanja, korištenjem jednosložnih riječi). Izgled se može zamijeniti s Parkinsonovom bolešću. U nekih bolesnika je depresivno raspoloženje tako jako da suze presuše; opisuju kako su nesposobni osjetiti uobičajene emocije i osjećaju da je život postao bezbojan i beživotan. Prehrana može biti jako poremećena, što zahtijeva hitan postupak. Neki deprimirani bolesnici zanemaruju osobnu higijenu ili čak vlastitu djecu, voljene osobe ili ljubimce.

Veliki depresivni poremećaj se često dijeli na podskupine. Psihotična podskupina je obilježena deluzijama, često o počinjenju neoprostivih grijeha ili zločina, bolovanju od neizlječivih ili sramotnih bolesti ili o proganjanju. Bolesnici mogu imati vidne i slušne halucinacije (npr. optužujuće ili proklinjuće glasove). Katatona podskupina je obilježena teškom psihomotornom retardacijom ili izraženom besciljnom aktivnošću, povlačenjem te, u nekih bolesnika grimasama i oponašanjem govora (eholalija) ili pokreta (ehopraksija). Melankolična podskupina je obilježena gubitkom zadovoljstva pri skoro svim aktivnostima, nemogućnošću reakcije na ugodne poticaje, nepromjenjivim emocionalnim izražavanjem, pretjeranom ili neprimjerenom krivnjom, ranim jutarnjim buđenjem, izraženom psihomotornom retardacijom ili uznemirenošću te znakovitom anoreksijom i mršavljenjem. Atipična podskupina je obilježena poboljšanim raspoloženjem prilikom odgovora na pozitivne događaje i osjetljivošću na kritike, što dovodi do pretjerane reakcije na shvaćene kritike ili odbacivanje, osjećajem teške paralize ili anergije, debljanjem ili povećanim apetitom i povećanom potrebom za snom.

Distimija: Distimijom se klasificiraju depresivni simptomi niske razine ili one ispod granice. Simptomi tipično započinju podmuklo tijekom adolescencije te tijekom više godina ili desetljeća imaju blagi tijek (za dijagnozu je potrebno trajanje od ≥2 god.); distimija se može povremeno komplicirati simptomima velikog depresivnog poremećaja. Zahvaćeni bolesnici su obično zlovoljni, pesimisti, bez smisla za šalu, pasivni, letargični, introvertirani, pretjerano kritični prema sebi i drugima te se stalno žale.

*Depresija je jako povezana s ovim poremećajima, ali nije utvrđena uzročna veza.

Neklasificirana (netipična) depresija: Simptomi koji ne zadovoljavaju mjerila drugih depresivnih poremećaja se klasificiraju kao netipična depresija. Primjerice, mali depresivni poremećaj može trajati ≥2 tj. s bilo kojim simptomom velikog depresivnog poremećaja ali s manje od 5 koji su potrebni za dijagnozu depresije major. Kratkotrajni depresivni poremećaj uključuje jednake simptome koji su potrebni za dijagnozu velikog depresivnog poremećaja ali koji traju samo 2 dana do 2 tj. Premenstrualni disforični sindrom uključuje depresivno raspoloženje, anksioznost i smanjeno zanimanje za aktivnosti ali samo tijekom većine menstruacijskih ciklusa, s početkom u luteinskom razdoblju i završetkom nekoliko dana nakon početka menstruacije.

Miješani aksiozno–depresivni poremećaj: Premda se prema DSM–IV ne smatra vrstom depresije, ovo stanje, također zvano anksiozna depresija, se odnosi na istodobne blage simptome česte i kod anksioznosti i kod depresije. Tijek je obično kronično recidivirajući. Budući da su depresivni poremećaji teži, bolesnike s miješanom anksioznošću i depresijom treba liječiti od depresije. Opsesije, panika i društvene fobije uz depresiju s povećanom potrebom za snom ukazuju na bipolarni poremećaj II.

Dijagnoza

Dijagnoza se zasniva na otkrivanju gore opisanih simptoma i znakova. Za probir postoji nekoliko kratkih upitnika. Oni pomažu pri razotkrivanju nekih depresivnih simptoma ali se sami za sebe ne mogu rabiti za postavljanje dijagnoze. Specifična, konačna pitanja pomažu pri određivanju ima li bolesnik simptome koji predstavljaju mjerila za postavljanje dijagnoze velikog depresivnog poremećaja prema DSM–IV.

Težina se određuje prema stupnju boli i onesposobljenosti (tjelesne, društvene i radne); pri određivanju težine bolesti također pomaže duljina trajanja simptoma. Opasnost od samoubojstva (iskazano samoubilačkim idejama, planovima ili pokušajima—vidi str.1741) ukazuje da je bolest teška. Liječnik treba obazrivo ali neposredno upitati bolesnika o bilo kakvim mislima i planovima da ozlijedi sebe ili druge. Psihoza i katatonija ukazuju na tešku depresiju. Melankolične osobine ukazuju na tešku do umjerenu depresiju. Istovremeni tjelesni poremećaji, ovisnost i anksiozni poremećaji mogu doprinijeti težini bolesti.

Ne postoje laboratorijske pretrage patognomonične za depresiju. Pretrage limbično–diencefalične disfunkcije su rijetko indikativne ili korisne. U njih spadaju stimulacijski test tireoliberinom (TRH), supresijski test deksametazonom i EEG za vrijeme spavanja za utvrđivanje latencije brzih pokreta očiju, koji je kod depresivnih poremećaja ponekad abnormalan. Osjetljivost ovih pretraga je mala; specifičnost je veća. PET može pokazati smanjenje metabolizma glukoze u dorzalnim čeonim režnjevima mouga i povećanje metabolizma u corpora amygdala, gyrusu cinguli i subgenualnoj kori (a svi usklađuju anksioznost); ove se promjene uz uspješno liječenje normaliziraju.

Laboratorijske pretrage su potrebne kako bi se isključilo tjelesne poremećaje koji mogu izazvati depresiju. Pretrage obuhvaćaju KKS, određivanje razine tiroid–stimulirajućeg hormona (TSH) i uobičajenih elektrolita, vitamina B₁₂ i folata. Ponekad treba uraditi pretrage na prisutnost droga.

Depresivni poremećaji se moraju razlučiti od demoralizacije. Drugi psihički poremećaji (npr. anksiozni poremećaj) mogu oponašati ili prekriti dijagnozu depresije. Ponekad postoji više od jednog poremećaja. Veliki depresivni poremećaj (unipolarni poremećaj) se mora razlikovati od bipolarnog poremećaja (vidi str. 1713).

U starijih bolesnika, depresija se može očitovati kao demencija depresije (prije nazivana pseudodemencijom), koja uzrokuje mnoge simptome i znakove demencije—psihomotornu retardaciju i smanjenu koncentraciju (vidi str. 1811). Međutim, rana demencija može uzrokovati depresiju. Općenito, kad je dijagnoza nesigurna, treba pokušati s liječenjem depresivnog poremećaja.

Razlikovanje kroničnih depresivnih poremećaja, poput distimije, od ovisnosti može biti teška, osobito stoga jer mogu postojati istovremeno i doprinijeti jedan drugome.

Kao uzrok depresivnih simptoma također se moraju isključiti tjelesne (somatske) bolesti. Hipotireoza često uzrokuje simptome depresije i česta je, osobito među starijima. Osobito se Parkinsonova bolest može očitovati simptomima koji oponašaju depresiju (npr. gubitkom energije, gubitkom izražajnosti, oskudnim pokretima). Za isključivanje ove bolesti potrebna je podrobna neurološka obrada.

Prognoza i liječenje

Uz liječenje, simptomi se često povlače. Blaga depresija se može liječiti općom potporom i psihoterapijom. Umjerena do teška depresija se liječi lijekovima, psihoterapijom ili s oboje, te ponekad elektrokonvulzivnom terapijom. Neki bolesnici trebaju >1 lijeka, ili kombinaciju lijekova. Za poboljšanje može trebati 1 do 4 tj. uzimanja lijekova prema uputama. Vjerojatno je da će se depresija, osobito u bolesnika koji su imali >1 napada, vratiti; zbog toga je kod teških slučajeva potrebna dugotrajna terapija održavanja pomoću lijekova.

Većina osoba s depresijom se liječi ambulantno. Bolesnici sa značajnim samoubilačkim idejama, osobito kada im nedostaje potpora obitelji, trebaju hospitalizaciju, kao i oni s psihotičnim simptomima ili tjelesnim propadanjem.

Depresivni simptomi se u ovisnika često povlače nakon nekoliko mjeseci od prestanka uzimanja tvari o kojoj su ovisni. Ako bi uzrok mogao biti tjelesni poremećaj ili toksičnost lijeka, liječenje se ponajprije usmjerava na poremećaj. Ako je dijagnoza dvojbena ili su simptomi onesposobljavajući ili uključuju samoubilačke ideje ili bespomoćnost, može pomoći pokusno liječenje antidepresivom ili lijekom koji stabilizira raspoloženje.

Početna potpora: Liječnik bi trebao vidjeti bolesnika jednom na tjedan ili dva tjedna, kako bi mu pružio potporu i poduku, te pratio napredak. Telefonskim razgovorima može se upotpuniti dolaske u ordinaciju. Bolesnici i njihovi bližnji mogu biti zabrinuti ili posramljeni mišlju da imaju psihički poremećaj. Liječnik može pomoći objašnjenjem kako je depresija ozbiljan zdravstveni poremećaj uzrokovan biološkim poremećajima, koji treba specifično liječiti, te kako depresija najčešće prolazi spontano a prognoza je uz liječenje dobra. Bolesnike i njihove bližnje treba uvjeriti kako depresija ne odražava karakternu manu (npr. lijenost). Objašnjavanje bolesniku kako put ka ozdravljenju često nije jednostavan pomaže bolesnicima da se nadaju poboljšanju svog osjećaja bespomoćnosti i poboljšava suradljivost.

Ohrabrivanje bolesnika da se postupno uključe u jednostavne aktivnosti (npr. šetnje, redovitu tjelovježbu) i društvene odnose mora biti u skladu sa saznanjem da oni imaju želju izbjegavati aktivnosti. Liječnik može ukazati bolesniku da izbjegava okrivljavanje samoga sebe i objasniti kako su mračne misli dio bolesti, te da će nestati.

Psihoterapija: Kod blažih oblika depresije često je učinkovita samo pojedinačna psihoterapija kao i kognitivno–bihevioralna terapija (pojedinačna ili grupna). Kognitivno–bihevioralna terapija se sve više rabi u borbi protiv inercije i poražavajućeg psihičkog sklopa u bolesnika s depresijom. Međutim, kognitivno–bihevioralna terapija je najučinkovitija kad se primjenjuje s antidepresivima kod liječenja umjerene do teške depresije. Kognitivno–bihevioralna terapija može poboljšati umijeća za savladavanje tegoba i povećanje dobitaka pružanjem potpore i vodstva, odstranjivanjem spoznajnih iskrivljenja koja sprječavaju prilagođivanje i ohrabrivanjem bolesnika da postupno prihvati društvene i radne uloge. Liječenje u paru pomaže pri smanjenju bračnih napetosti i neslaganja. Dugotrajna psihoterapija nije potrebna, osim kod bolesnika koji imaju dugotrajne unutarnje sukobe ili koji ne odgovaraju na kratkotrajnu terapiju.

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI): Ovi lijekovi sprječavaju ponovnu pohranu serotonina (5–hidroksitriptamina [5–HT]). U SSRI spadaju citalopram, escitalopram, fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin i sertralin. Premda ovi lijekovi djeluju na jednak način, razlike u njihovim kliničkim učincima naglašavaju važnost odabira. SSRI imaju široko terapijsko djelovanje; relativno se lako primjenjuju, a potreba podešavanja doze je mala (osim za fluvoksamin).

Sprječavajući presinaptičku ponovnu pohranu 5–HT, SSRI dovode do veće količine 5–HT za stimulaciju postsinaptičkih 5–HT receptora. SSRI imaju selektivno djelovanje na 5–HT sustav, ali nisu specifični za različite 5–HT receptore. Zbog toga, oni stimuliraju 5–HT₁ receptore, s antidepresivnim i anksiolitičnim učincima, ali također stimuliraju 5–HT₂, često uzrokujući anksioznost, nesanicu i poremećaj spolne funkcije, i 5–HT₃ receptore, dovodeći često do mučnine i glavobolje. Zbog toga, paradoksalno, SSRI mogu i ublažiti i uzrokovati anksioznost.

Unutar tjedan dana od početka primjene SSRI ili prilikom povećavanja doze, neki bolesnici se mogu doimati jače agitiranima, deprimiranima ili anksioznima. Bolesnike i njihove bližnje treba upozoriti na tu mogućnost, te im savjetovati da pozovu liječnika ako se simptomi uz liječenje pogoršaju. Ovakvu situaciju treba strogo nadzirati jer neki bolesnici, osobito manja djeca i adolescenti postaju jače suicidalni ako se agitacija, pojačana depresija i anksioznost ne otkriju i hitno ne liječe. Nedavnim istraživanjima je utvrđeno kako djeca i adolescenti tijekom prvih nekoliko mjeseci primjene SSRI (isto je možda točno za modulatore serotonina, inhibitore ponovne pohrane serotonina–noradrenalina i inhibitore ponovne pohrane dopamina–noradrenalina) imaju češće samoubilačke ideje, postupke i pokušaje; liječnici moraju uravnotežiti tu opasnost s kliničkom potrebom.

Do poremećaja spolne funkcije (osobito do poteškoća prilikom postizanja orgazma, ali i smanjenog libida i erektilne disfunkcije) dolazi u ≥¹/₃ bolesnika. Neki SSRI uzrokuju debljanje. Drugi, osobito fluoksetin, u prvih nekoliko mjeseci uzrokuju anoreksiju. SSRI imaju neke antikolinergične i adrenolitičke učinke i učinke na srčanu provodljivost. Sedacija je minimalna ili je nema, no u ranim tjednima liječenja, neki su bolesnici pospani danju. U nekih bolesnika dolazi do mekše stolice ili proljeva.

Interakcije lijekova su relativno rijetke; međutim fluoksetin, paroksetin i fluvoksamin mogu inhibirati izoenzime CYP450, što može dovesti do ozbiljnih interakcija lijekova. Fluoksetin i fluvoksamin mogu, primjerice, inhibirati metabolizam nekih β–blokatora (npr. propranolola i metoprolola) što može dovesti do hipotenzije i bradikardije.

Modulatori serotonina (blokatori 5–HT₂): Ovi lijekovi blokiraju ponajprije receptor 5– HT₂ i sprječavaju ponovnu pohranu 5–HT i noradrenalina. Modulatori serotonina su nefazodon, trazodon i mirtazapin. Modulatori serotonina imaju antidepresivne i anksiolitične učinke ali ne uzrokuju poremećaj spolne funkcije. Za razliku od mnogih antidepresiva, nefazodon ne suprimira REM san i izaziva san koji odmara. Nefazodon može znakovito ometati jetrene enzime koji metaboliziraju lijekove i povezivan je sa zatajenjem jetre.

Trazodon je srodan nefazodonu ali ne inhibira presinaptičku ponovnu pohranu 5–HT. Za razliku od nefazodona, trazodon je uzrokovao prijapizam (u 1/1000 slučajeva) te, kao α₁–noradrenergični blokator može uzrokovati ortostatsku (položajnu) hipotenziju. Ima jako sedacijsko djelovanje, tako da je njegova primjena u antidepresivnim dozama (>200 mg/dan) ograničena. Najčešće se primjenjuje prije spavanja, u bolesnika s depresijom praćenom nesanicom u dozi od 50 do 100 mg.

Mirtazapin inhibira ponovnu pohranu 5–HT i blokira α₂–adrenergične autoreceptore kao i 5–HT₂ i 5–HT₃ receptore. Rezultat je učinkovitija serotonergična i pojačana adrenergična funkcija bez spolnih poremećaja ili mučnine. Nema nepoželjnih učinaka na srce, međudjelovanje s jetrenim enzimima koji metaboliziraju lijekove je minimalno i općenito se dobro podnosi, osim što izaziva sedaciju i debljanje posredstvom H₁ (histaminske) blokade.

Inhibitori ponovne pohrane serotonina–noradrenalina: Ovi lijekovi (npr. venlafaksin, duloksetin) imaju dvojak, 5–HT i noradrenalinski mehanizam djelovanja, kao i triciklički antidepresivi. Međutim, njihova se toksičnost bliži onoj SSRI; najčešća tegoba tijekom prva 2 tj. je mučnina. Venlafaksin ima neke potencijalne prednosti pred SSRI: može bolje djelovati u nekih bolesnika s teškom ili refrakternom depresijom, a budući da se ne veže jako na bjelančevine i praktički ne pokazuje međudjelovanja s jetrenim enzimima uključenim u metabolizam lijekova, kad se daje s drugim lijekovima ne predstavlja veliku opasnost. Međutim, ako se lijek naglo ukine, često se pojavljuju simptomi apstinencije (razdražljivost, anksioznost, mučnina). Duloksetin je po učinkovitosti i neželjenim učincima sličan venlafaksinu.

Inhibitori ponovne pohrane dopamina– noradrenalina: Nepotpuno shvaćenim mehanizmima, oni povoljno utječu na katekolaminergičnu, dopaminergičnu i noradrenergičnu funkciju. Ovi lijekovi ne utječu na 5–HT sustav.

Bupropion je trenutno jedini lijek iz ove skupine. Može pomoći deprimiranim bolesnicima s istodobnim poremećajem pažnje i hiperaktivnošću ili ovisnicima o kokainu i osobama koje pokušavaju prestati pušiti. Bupropion u vrlo rijetkih bolesnika uzrokuje hipertenziju, ali nema drugih učinaka na kardiovaskularni sustav. U 0,4% bolesnika koji uzimaju doze >150 mg 3×/dan (ili >200 mg s postupnim otpuštanjem [SR] 2×/dan ili >450 mg s produljenim otpuštanjem [XR] 1×/dan) može izazvati konvulzije; opasnost je povećana u bolesnika s bulimijom. Bupropion nema nepoželjne spolne učinke i ima vrlo malo međudjelovanje s istodobno primjenjivanim lijekovima, premda inhibira jetreni enzim CYP2D6. Agitacija, koja je česta, se može prilično ublažiti primjenom pripravka s postupnim ili produljenim otpuštanjem. Bupropion može izazvati s dozom povezani gubitak nedavnog pamćenja koji je reverzibilan uz smanjenje doze.

Heterociklički antidepresivi: Ova skupina lijekova, koja je prije predstavljala kamen temeljac liječenja, obuhvaća tricikličke (tercijarne amine amitriptilin i imipramin i njihove sekundarne aminske metabolite nortriptilin i desipramin), modificirane tricikličke i tetracikličke antidepresive. Akutno, ovi lijekovi povećavaju dostupnost ponajprije noradrenalina i, u određenoj mjeri 5–HT, blokirajući ponovnu pohranu u sinaptičkoj pukotini. Dugotrajna primjena slabi α₁–adrenergične receptore na postsinaptičkoj membrani—mogući zajednički put njihovog antidepresivnog djelovanja. Premda su učinkoviti, ovi se lijekovi u današnje vrijeme rijetko primjenjuju jer predoziranje uzrokuje toksičnost i jer imaju više nepoželjnih učinaka. Češći nepoželjni učinci heterocikličkih lijekova su uzrokovani njihovom muskarinskom blokadom, histaminskom blokadom i α₁–adrenolitičkim djelovanjem. Mnogi heterociklici imaju jake antikolinergičke osobine i stoga nisu pogodni za primjenu u starijih i u bolesnika s hipertrofijom prostate, glaukomom ili kroničnom opstipacijom. Svi heterociklici, osobito maprotilin i klomipramin, snižavaju prag za razvoj konvulzija.

Inhibitori monoaminooksidaze (MAOI): Ovi lijekovi inhibiraju oksidativnu deaminaciju 3 skupine biogenih amina (noradrenalina, dopamina i 5–HT) i drugih feniletilamina. MAOI nemaju nikakvog ili imaju vrlo mali učinak na normalno raspoloženje. Njihova prvotna vrijednost je njihova učinkovitost, kada su drugi antidepresivi neučinkoviti (npr. kod tipične depresije kada SSRI ne djeluju).

Djelovanje MAOI koji se na tržištu SAD–a nalaze kao antidepresivi (npr. fenelzin, tranilcipromin, izokarbazid) je ireverzibilno i neselektivno (inhibiraju MAO–A i MAO–B). Ako se istodobno uzima simpatomimetik ili hrana koja sadrži tiramin ili dopamin, mogu izazvati hipertenzivnu krizu. Ovaj učinak se naziva reakcijom sira, jer zreli sir ima veliki sadržaj tiramina. Uslijed zabrinutosti zbog ove reakcije, MAOI se manje primjenjuju. Selektivniji i reverzibilniji MAOI (npr. moklobemid, befloksaton), koji inhibiraju MAO–A još nisu dostupni u SAD–u; u njih su ova međudjelovanja relativno manja. Za sprječavanje hipertenzije i febrilnih kriza, bolesnici koji uzimaju MAOI trebaju izbjegavati simpatomimetike (npr. pseudoefedrin), dekstrometorfan, rezerpin i meperidin, kao i malt piva, Chianti vina, sherry, likere i prezrelu hranu koja sadrži tiramin ili dopamin (npr. banane, bob, ekstrakte kvasca, konzervirane smokve, grožđice, jogurt, sir, kiselo vrhnje, soja sos, ukiseljene haringe, kavijar, jetra, izrazito omekšana mesa). Bolesnici mogu pri ruci imati 25–mg tablete klorpromazina te, čim se pojave znakovi hipertenzivne reakcije, uzeti 1 ili 2 tablete na putu do najbliže zdravstvene ustanove.

Česti neželjeni učinci su erektilna disfunkcija (najrjeđa uz tranilcipromin), anksioznost, mučnina, omaglica, nesanica, edem stopala i debljanje. MAOI se ne smiju uzimati s drugim vrstama antidepresiva, a između njihove primjene i primjene druge vrste antidepresiva moraju proteći barem 2 tj. (5 tj. kod fluoksetina, koji ima dulji poluživot). Primijenjeni s antidepresivima koji utječu na 5–HT sustav (npr. SSRI, nefazodon), MAOI mogu uzrokovati maligni neuroleptički sindrom (malignu hipertermiju, razgradnju mišića, zatajenje bubrega, konvulzije i konačno, smrt—vidi str. 1671). Bolesnike koji uzimaju MAOI, a kojima su također potrebni antiastmatici, antialergici, lokalna ili opća anestezija, treba liječiti psihijatar i internist, stomatolog ili anesteziolog s iskustvom u neuropsihofarmakologiji.

Izbor i primjena lijeka: Pri izboru lijeka treba se rukovoditi prošlim odgovorom na specifični antidepresiv. Osim toga, prvi lijek izbora su SSRI. Premda su različiti SSRI u tipičnim slučajevima jednako učinkoviti, određena svojstva lijekova ih čine više ili manje pogodnima za određenog bolesnika (vidi TBL. 200–2).

Ako je jedan SSRI nedjelotvoran, može se zamijeniti s drugim SSRI, ali je veća vjerojatnost da će pomoći antidepresiv druge skupine. Kod depresije tvrdokorne na niz pokušaja liječenja drugim antidepresivima često je djelotvoran tranilcipromin u visokim dozama (20 do 30 mg PO 2×/dan); treba ga propisati liječnik s iskustvom u primjeni MAOI. U tvrdokornim slučajevima osobito je važna potpora bolesnicima i njihovim bližnjima.

Nesanica, česti nepoželjni učinak SSRI, se liječi smanjenjem doze ili dodavanjem niske doze trazodona ili drugog sedirajućeg antidepresiva. Početna mučnina i rijetka stolica se ubrzo povlače, no pulsirajuće glavobolje koje se ne smiruju nalažu promjenu skupine lijeka. S primjenom SSRI treba prestati ako ona uzrokuje agitaciju (najčešće uz fluoksetin). Kad se tijekom liječenja s SSRI pojave smanjeni libido, impotencija ili anorgazmija, može pomoći smanjenje doze ili se može promijeniti skupina lijeka.

SSRI, koji često stimuliraju većinu depresivnih bolesnika, se trebaju primjenjivati ujutro. Primjena čitave doze heterocikličkog antidepresiva prije spavanja obično čini sedaciju nepotrebnom, umanjuje nepoželjne učinke tijekom dana i poboljšava suradljivost. MAOI se obično primjenjuju ujutro i u rano poslije podne kako bi se izbjegla pretjerana stimulacija.

Do terapijskog učinka kod većine skupina antidepresiva obično dolazi za oko 2 do 3 tj. (ponekad već i za 4 dana ili tek za 8 tjedana). Kod prvog napada blage ili umjerene depresije, antidepresiv treba primjenjivati tijekom 6 mj., a potom polako smanjivati dozu kroz 2 mj. Ako je napad težak ili se radi o recidivu, ili ako postoji opasnost od samoubojstva, u svrhu održavanja se treba primjenjivati doza koja dovodi do potpunog povlačenja. Kod psihotične depresije, maksimalna se doza venlafaksina ili heterocikličkog antidepresiva (npr. nortriptilina) može primjenjivati 3 do 6 tjedana; ako je potrebno, može se dodati antipsihotik (npr. risperidon, u početku 0,5 do 1 mg PO 2×/dan uz titraciju na 4 do 8 mg 1×/dan, olanzapin u početku 5 mg PO 1×/dan uz titraciju na 10 do 20 mg 1×/dan, ketiapin 25 mg PO 2×/dan uz titraciju na 200 do 375 mg 2×/dan). Zbog smanjenja opasnosti od tardivne diskinezije, liječnik treba propisati antipsihotik u najmanjoj učinkovitoj dozi i prestati s primjenom što je prije moguće.

MAOI = inhibitori monoaminooksidaze; HCA = heterociklički antidepresivi; CR = trajno otpuštanje; XR = produljeno otpuštanje; 5–HT = 5–hidroksitriptamin (serotonin); SR = postupno otpuštanje; XL = produljeno otpuštanje.

Za sprječavanje recidiva obično je potrebno trajno liječenje tijekom 6 do 12 mj. (i do 2 god. u bolesnika s >50 god.). Primjenu većine antidepresiva, osobito SSRI treba prekinuti postupno (smanjujući dozu za oko 25% tjedno), a ne naglo; nagli prestanak primjene SSRI može izazvati serotonergični sindrom (mučnina, tresavica, boli u mišićima, vrtoglavica, anksioznost, razdražljivost, nesanica i umor).

Neki bolesnici koriste ljekovito bilje. Gospina trava (kantarion) (vidi str. 2732) može biti učinkovita kod blage depresije, premda su podaci proturječni. Gospina trava može imati međudjelovanje s drugim antidepresivima.

Elektrokonvulzivna terapija (EKT): T e ška suicidalna depresija, depresija s agitacijom ili psihomotornom retardacijom ili depresija tijekom trudnoće se često liječi pomoću EKT, ukoliko su lijekovi bez učinka. Bolesnicima koji su prestali jesti može biti potrebno EKT kako bi se spriječio smrtni ishod. ECT je također učinkovito kod psihotične depresije. Odgovor na 6 do 10 EKT tretmana je obično dramatičan i može spasiti život. Recidiv nakon EKT je čest, a liječenje lijekovima se obično nastavlja nakon prekida EKT.

Fototerapija: Fototerapija se može primijeniti u bolesnika sa sezonskom depresijom. Liječenje se može provoditi kod kuće, sa 2500 do 10.000 luksa, na udaljenosti od 30 do 60 cm tijekom 30 do 60 min/dan (dulje uz slabiji izvor svjetlosti). U bolesnika koji kasno odlaze na spavanje a bude se kasno u jutro, fototerapija je najučinkovitija kad se primjenjuje ujutro, ponekad nadopunjena s 5 do 10 min. izlaganja između 3 i 7 sati poslije podne. U bolesnika koji rano odlaze na spavanje i rano se bude, fototerapija je najučinkovitija kad se primjenjuje između 3 i 7 sati poslije podne.