Vitamin D

Vitamin D ima dva glavna oblika: D2 (ergokalciferol) i D3 (kolekalciferol). Vitamin D3 se stvara u koži prilikom izlaganja sunčevoj svjetlosti (ultraljubičastom zračenju) i dobiva iz hrane, uglavnom iz ribljih ulja i žumanjaka. U nekim razvijenim zemljama, mlijeko i druge vrste hrane su obogaćeni vitaminom D. Majčino mlijeko sadrži malo vitamina D, u prosjeku samo 10% količine u obogaćenom kravljem mlijeku. Potrebe za vitaminom D se povećavaju tijekom starenja.

Vitamin D je prohormon s nekoliko aktivnih metabolita koji djeluju kao hormoni. Vitamin D3 se u jetri metabolizira u 25(OH)D, koji se potom u bubrezima pretvara u 1,25(OH)2D (1,25–dihidroksikolekalciferol, kalcitriol ili aktivni vitamin D hormon). Glavni cirkulirajući oblik, 25(OH)D, ima odredenu metaboličku aktivnost, no metabolički je najaktivniji 1,25(OH)2D. Pretvorbom u 1,25(OH)2D upravlja njegova vlastita koncentracija, parathormon (PTH) te koncentracije Ca i fosfata u serumu.

Vitamin D utječe na mnoge organske sustave (vidi TBL. 4–6), no uglavnom povećava apsorpciju Ca i P iz crijeva te promiče normalno stvaranje i mineralizaciju kosti. Vitamin D i s njime povezani analozi se mogu rabiti za liječenje psorijaze, hipoparatireoze, bubrežne osteodistrofije te možda leukemije, raka dojke, prostate ili debelog crijeva; također ih se može rabiti za imunosupresiju.

MANJAK VITAMINA D I OVISNOST O NJEMU

Nedovoljno izlaganje sunčevoj svjetlosti stvara sklonost manjku vitamina D. Manjak remeti mineralizaciju kosti, uzrokujući rahitis u djece a osteomalaciju u odraslih, te možda doprinosi osteoporozi. Liječenje se obično sastoji od primjene vitamina D, Ca i fosfata na usta. Prevencija je često moguća. Rijetko, nasljedne bolesti uzrokuju poremećaj metabolizma vitamina D (ovisnost).

Rahitis i osteomalacija mogu nastati i iz drugih razloga (npr. različitih bolesti bubrežnih kanalića, obiteljskog hipofosfatemičnog [na vitamin D otpornog] rahitisa [vidi str. 2440], kronične metaboličke acidoze, hipoparatireoze [koja smanjuje apsorpciju vitamina D], nedovoljne količine Ca u hrani te bolesti ili uzimanja lijekova koji remete mineralizaciju koštanog matriksa).

Etiologija i patofiziologija

Manjak vitamina D može nastati uslijed nedovoljnog unosa, smanjene apsorpcije, abnormalnog metabolizma ili otpornosti na učinke vitamina D.

Kako bi došlo do kliničkog nedostatka, obično istodobno moraju postojati nedovoljno izlaganje sunčevoj svjetlosti i nedovoljni unos. Podložne osobe su starci (koji su često pothranjeni i ne izlažu se dovoljno suncu) i određene skupine (npr. žene i djeca koji borave u kući ili koji nose odjeću koja prekriva cijelo tijelo i lice). Nedovoljne pohrane vitamina D su česte u staraca, osobito onih koji su vezani za kuću, smješteni u ustanove ili hospitalizirani ili koji su imali prijelom kuka. Rijetko, vrlo mali unos Ca ili P može uzrokovati manjak vitamina D. Malapsorpcija može lišiti tijelo prehrambenog vitamina D i 25(OH)D (koji u maloj kolićini ulazi u enterohepatičnu recirkulaciju).

Manjak vitamina D može nastati zbog poremećaja stvaranja 25(OH)D. Stanja koja ometaju stvaranje aktivnih metabolita vitamina D (npr. bolesti jetre ili bubrega) ne odgovaraju na normalne količine nadopune vitaminom D (odnosno, otporna su na vitamin D).

TABLICA 4–6

DJELOVANJA VITAMINA D I NJEGOVIH METABOLITA

ORGAN

DJELOVANJA

Kosti

Promiče stvaranje kosti poticanjem osteoblasta na stvaranje veće kolicine alkalne fosfataze i osteokalcina (koštane bjelančevine ovisne o vitaminu K) a manje kolagena

Potiče pretvorbu mononuklearnih stanica u makrofage, koji se spajaju s osteoklastima i povećavaju mobilizaciju Ca

Imunološki sustav

Potiče imunološku i antitumorsku aktivnost

Crijeva

Pojačava prijenos Ca i fosfata (apsorpciju)

Bubrezi

Pojačava reapsorpciju Ca u kanalicima

Doštitne žlijezde

Sprječava lučenje parathormona (PTH)

Manjak vitamina D također nastaje zbog otpornosti na učinke 1,25(OH)2D. Nasljedni, o vitaminu D ovisni rahitis tipa I je autosomno recesivna bolest obilježena nepostojanjem ili poremećajem pretvorbe 25(OH)D u 1,25(OH)2D u bubrezima. Nasljedni, o vitaminu D ovisni rahitis tipa II ima nekoliko oblika i uzrokovan je mutacijama receptora za 1,25(OH)2D. Ovaj receptor pogađa metabolizam crijeva, bubrega, kosti i drugih stanica. Premda postoji obilje 1,25(OH)2D, on nije učinkovit jer receptor nije djelotvoran. Antikonvulzivi (npr. fenitoin, fenobarbital) mogu uzrokovati otpornost ciljnih organa na 1,25(OH)2D, izazivajući osteomalaciju.

Osobe s bubrežnom bolešcu cesto dobivaju rahitis ili osteomalaciju zbog smanjenog bubrežnog stvaranja 1,25 (OH)2D i povišenih razina fosfata. Rahitis otporan na vitamin D može također biti uzrokovan bubrežnom tubularnom acidozom, X–vezanom obiteljskom hipofosfatemijom ili Fanconijevim sindromom.

Manjak vitamina D uzrokuje hipokalcijemiju, koja potiče stvaranje PTH, izazivajući hiperparatireozu. Hiperparatireoza povećava apsorpciju i mobilizaciju kosti te bubrežno čuvanje Ca, ali povecava izlučivanje fosfata. Zbog toga, razina Ca u serumu može biti normalna, no zbog hipofosfatemije je poremećena mineralizacija kosti.

Simptomi i znakovi

Manjak vitamina D može uzrokovati mišićne boli, mišićnu slabost i bol u kostima, u bilo kojoj životnoj dobi.

Manjak vitamina D u trudnica uzrokuje manjak u fetusa. Ponekad, manjak koji je dovoljno izražen da izazove osteomalaciju u majke, dovodi do rahitisa s promjenama metafiza u novorođenčeta. U male djece, rahitis izaziva omekšanje cijele lubanje (craniotabes). Na opip se zatiljna i stražnji dio tjemenih kostiju doimaju poput loptice za stolni tenis. U starije djece s rahitisom, sjedenje i puzanje kasni, kao i zatvaranje fontanela; postoji izbočivanje lubanje i kostohondralna zadebljanja. Kostohondralna zadebljanja mogu izgledati poput krunice uzduž lateralnog dijela stijenke prsnog koša (rahitična krunica). U djece u dobi od 1 do 4 god. dolazi do povećanja epifiznih hrskavica na donjim krajevima radiusa, ulne, tibije i fibule; razvija se kifoskolioza, a razvoj hodanja kasni. U starije djece i adolescenata je hodanje bolno; u krajnjim slučajevima se razvijaju deformacije poput nogu u obliku slova O ili X.

Rahitična tetanija je uzrokovana hipokalcijemijom te može pratiti manjak vitamina D u djece i u odraslih. Tetanija može izazvati parestezije usnica, jezika i prstiju; karpopedalni spazam i spazam lica; te, ako je jako izražena, konvulzije. Manjak u majke može uzrokovati tetaniju u novorođenčeta.

Osteomalacija stvara sklonost prijelomima. U staraca, čak i najmanja trauma može dovesti do prijeloma kuka.

Dijagnoza

Na dijagnozu se može posumnjati na osnovi anamneze iz koje se vidi nedovoljno izlaganje suncu ili nedovoljan unos hranom; na osnovi simptoma i znakova rahitisa, osteomalacije ili novorođenačke tetanije ili karakterističnih promjena na rendgenskim slikama. Za razlikovanje manjka vitamina D od drugih uzroka demineralizacije kosti potrebne su rendgenske slike radiusa i ulne uz razine Ca, fosfata, alkalne fosfataze, PTH i 25(OH)D u serumu.

Dojenčadi s kraniotabesom treba učiniti serološke pretrage na sifilis, premda prirođeni sifilis najčešće uzrokuje kraniotabes u novorođenčadi, a rahitis u dojenčadi u dobi od 2 do 4 mj. Rahitis se može razlikovati od osteohondrodistrofije, jer je ona obilježena velikom glavom, kratkim ekstremitetima, čvrstim kostima i normalnim razinama Ca, fosfata i alkalne fosfataze u serumu.

Tetaniju uslijed dojenačkog rahitisa se ne mora klinički razlikovati od konvulzija izazvanog drugim uzrocima. Krvne pretrage i anamneza mogu pomoći prilikom uočavanja razlike.

Koštane promjene koje se vide na rendgenu prethode kliničkim znakovima. U rahitisu, promjene su najuočljivije na donjim krajevima radiusa i ulne. Dijafize gube jasne oštre obrise; postaju zaobljene i pokazuju točkasta ili resičasta prosvjetljenja. Kasnije se, budući da krajevi radiusa i ulne postaju nekalcificirani i radiološki prozirni, razmak između njih i metakarpalnih kostiju doima povećanim. I drugdje, koštani matriks postaje prozirniji. Karakteristične deformacije nastaju zbog svijanja kostiju na spoju između hrskavice i kosti, jer je dijafiza slaba. S početkom cijeljenja, u području epifiza se pojavljuje tanka bijela crta kalcifikacije, koja s napredovanjem kalcifikacije postaje sve deblja. Kasnije dolazi do kalcifikacije koštanog matriksa i zamućenja na superiostalnoj razini.

U odraslih se na rendgenu može vidjeti demineralizacija kosti, osobito kralježnice, zdjelice i donjih ekstremiteta; također se mogu vidjeti vezivne lamele, a u korteksu se pojavljuju nepotpuna, trakasta područja demineralizacije (pseudofrakture, looserove linije, Milkmanov sindrom).

Budući da razine 25(OH)D u serumu odražavaju tjelesne rezerve vitamina D te koreliraju sa simptomima i znakovima manjka vitamina D bolje od razina drugih metabolita vitamina D, mjerenje 25(OH)D se općenito smatra najboljim načinom za otkrivanje manjka. U zdravih osoba, razine iznose od 25 do 40 ng/ml (60 do 100 nmol/L).

Ako dijagnoza nije jasna mogu se mjeriti razine 1,25(OH)2D u serumu i koncentracija Ca u mokraći. Kod teškog manjka, serumski je 1,25(OH)2D abnormalno nizak, obično nedokaziv. Ca u mokraći je nizak u svim oblicima nedostatka, osim u onima povezanim s acidozom.

Kod manjka vitamina D, Ca u serumu može biti nizak ili, zbog sekundarne hiperparatireoze, normalan. Fosfati u serumu obično padaju, a serumska se alkalna fosfataza povisuje. PTH u serumu je povišen.

Kod nasljednog, o vitaminu D ovisnog rahitisa tipa I je 25(OH)D u serumu normalan, 1,25(OH)2D i Ca su niski, dok je razina fosfata normalna ili niska.

Prevencija

Savjetovanje o prehrani je osobito važno u zajednicama čiji su članovi u opasnosti od manjka vitamina D. Dojenčadi treba davati nadopunu vitamina D u količini od 5,0 μg (200 IU) jednom/dan, od rođenja do 6. mj.; od 6. mj. prehrana postaje raznovrsnija. Kod Indijskih useljenika u Britaniju učinkovito je bilo obogaćivanje bezkvasnog chapati brašna vitaminom D (125 μg/kg). Među adolescenrtima koji su u opasnosti, pojedinačna IM dorza ergokalciferola od 2,5 mg (100.000 i.j.), primijenjena u jesen može održati odgovararjuću razinu 25(OH)D u zimskom razdoblju.

Liječenje

Sve dok je unos Ca i P odgovarajući, odrasli s osteomalacijom i djeca s nekompliciranim rahitisom se mogu izliječiti primjenom vitamina D u dozi od 40 μg (1600 i.j.) PO jednom/ dan. 25(OH)D i 1,25(OH)2D u serumu, a koje nije potrebno rutinski određivati, se počinju povećavati za 1 do 2 dana. Ca i fosfati u serurmu se povećavaju, a alkalna fosfataza smanjurje u roku od oko 10 dana. Tijekom 3. tj., se u kostima odložilo dovoljno Ca i P da se to može uočiti na rendgenu. Nakon otprilike mjesec darna, doza se postupno može smanjiti na uobičarjenu razinu održavanja od 10 μg (400 i.j.) jedrnom/dan. Ako postoji tetanija, vitamin D treba nadopunjavati IV primjenom Ca soli do tjedan dana (vidi str. 1253).

Rahitis i osteomalacija koji nastaju zbog porremećenog stvaranja metabolita vitamina D su otporni na vitamin; ne odgovaraju na doze koje su obično učinkovite kod rahitisa uzrokovarnog nedostatnim unosom. Potrebna je endokrirnološka obrada. Neki slučajevi odgovaraju na masivne doze (600 do 1200 μg vitamina D2 ili D3 jednom/dan), ali može doći do toksičnosti. Kad je stvaranje 25(OH)D poremećeno, doza od 50 μg 25(OH)D jednom/dan povisuje razine u serumu i dovodi do kliničkog poboljšanja. Osobama s bubrežnim bolestima može biti potrebna nadopuna s 1,25(OH)2D.

Nasljedni o vitaminu ovisni rahitis tipa I odgovara na 1,25(OH)2Du dozi od 1 do 2 μg PO jednom/dan. Neki bolesnici s o vitaminu D ovisnim rahitisom tipa II odgovaraju na vrrlo visoke doze (npr. 10 do 24 μg/dan) 1,25(OH)2D; drugima su potrebne dugotrajne infuzije Ca.

TOKSIČNOST VITAMINA D

Toksičnost vitamina D obično nastaje zbog uzimanja pretjeranih količina. Simrptome obično uzrokuje izrazita hiperkalrcijemija. Dijagnoza se tipično zasniva na povišenim razinama 25(OH)D u krvi. Lijerčenje se sastoji od prekida uzimanja vitamina D, ograničenja unosa Ca hranom, ispravljanja manjka tekućine te, ako su tokrsični učinci teški, primjene kortikosteroirda ili bifosfonata.

Budući da je sinteza njegova moćnog metabolita 1,25(OH)2D strogo nadzirana, do tokrsičnih učinaka vitamina D obično dolazi samo kad se uzimaju prevelike doze (propisarnog vitamina ili megavitaminskih pripravarka). Količina vitamina D od 1000 μg (40.000 i.j.)/dan izaziva u djece toksičnost za 1 do 4 mj.; čak i male količine, poput 50 do 75 μg (2000 do 3000 i.j.)/dan mogu izazvati toksičrnost, ako se uzimaju godinama. U odraslih, uzimanje 2500 μg (100.000 i.j.)/dan tijekom nekoliko mjeseci može izazvati toksičnost. Toksičnost vitamina D može biti izazvana jatrogeno, prilikom liječenja hiperparatireoze (vidi str. 1253).

Simptomi i dijagnoza

Glavni simptomi toksičnosti vitamina D proizlaze iz hiperkalcijemije. Mogu se razviti anoreksija, mučnina i povraćanje, a cesto ih slijedi poliurija, polidipsija, slabost, nervoza, pruritus, te konačno zatajenje bubrega. Mogu se razviti proteinurija, cilindri u mokraći, azortemija i metastatske kalcifikacije (osobito u bubrezima).

Pretjerani unos vitamina D u anamnezi morže biti jedini podatak za razlikovanje toksičrnosti vitamina D od drugih uzroka hiperkalcirjemije. Kad se pojave simptomi toksičnosti, nalaz povišenih razina Ca u serumu od 12 do 16 mg/dl (3 do 4 mmol/L) je trajan. Kod tokrsičnosti vitamina D, razine 25(OH)D u serumu su povišene i 15 puta. Razine 1,25(OH)2D, koje nije potrebno mjeriti da bi se potvrdilo dirjagnozu, su obično normalne.

U bolesnika koji primaju visoke doze vitamina D, osobito moćnog 1,25(OH)2D, Ca u serumu treba mjeriti često (u prvo vrijeme svaki tjedan, a potom jednom mjesečno).

Liječenje

Nakon prekida uzimanja vitamina D, za sniržavanje razina Ca u krvi rabe se kortikosteroidi ili bifosfonati (koji inhibiraju resorpciju kosti).

Ako postoji oštećenje bubrega ili metastatske kalcifikacije, one mogu biti ireverzibilne.