Novorođenačka sepsa
(Sepsis Neonatorum)
(Vidi i Pogl. 68 na str. 566)
Novorođenačka sepsa je invazivna bakterijska infekcija do koje dolazi u prvih 90 dana života. Znakovi su brojni i uključuju smanjenu spontanu aktivnost, slabije sisanje, apneju, bradikardiju, nestabilnost temperature, respiratorni distres, povraćanje, proljev, napetost trbuha, nemir, konvulzije i žuticu. Dijagnoza se postavlja klinički, uz opsežne laboratorijske pretrage. U početku se liječi empirijski ampicilinom plus ili gentamicin ili cefotaksim, a čim se izolira uzročnik (biogram) ravna se prema antibiogramu.
Novorođenačka sepsa se razvija u 0,5 do 8,0/1000 poroda. Učestalost je najveća u nedostaščadi, djece čije je disanje na porodu deprimirano i one s majčinim perinatalnim čimbenicima rizika. Opasnost je najveća u muške djece (2:1) i u novorođenčadi s prirođenim anomalijama.
Novorođenče može biti sklono sepsi zbog porodničkih komplikacija, npr. prijevremenog pucanja plodovih ovoja (PROM) do kojeg dolazi ≥18 h prije rođenja ili majčinog krvarenja (placenta previja, abrupcija posteljice), toksemije, brzog poroda ili infekcije majke (osobito one mokraćnog sustava ili endometrija) što se najčešće očituje vrućicom majke prije ili tijekom poroda.
Etiologija
Rani oblik sepse (unutar 7 dana nakon poroda) obično nastaje zbog uzročnika dobivenih tijekom poroda. U >50% slučajeva rani oblik sepse se pojavljuje unutar 6 h od poroda a većina slučajeva se manifestira unutar 72 h. Kasni oblik sepse (počinje nakon 7 dana) se često dobiva iz okoliša (vidi Novorođenačke hospitalne infekcije na str. 2329).
Za 70% sepse ranog nastanka su odgovorni streptokoki grupe B (GBS) i gram–negativne crijevne bakterije (pretežito Escherichia coli). Kulture iz rodnice ili rektuma žena u terminu mogu pokazivati učestalost naseljavanja s GBS i do 30%. Barem 35% njihove dojenčadi također bude kolonizirano. Gustoća kolonizacije dojenčadi određuje opasnost od invazivne bolesti, koja je 40 puta veća kod obilne kolonizacije. Premda samo 1/100 kolonizirane djece razvije invazivnu bolest uzrokovanu s GBS, >50% njih se manifestira unutar prvih 6 h života. U novorođenčadi, posebice nedonošene, se sve češće otkriva sepsa uzrokovana Haemophilusom influenzae neodređenog tipa.
Većina ostalih slučajeva je uzrokovana drugim gram–negativnim crijevnim bacilima (npr. Klebsiella sp) i gram–pozitivnim uzročnicima—Listerijom monocytogenes, enterokokima (npr. s Enterococcus faecalis, E. faecium), streptokokima grupe D (npr. Streptococcus bovis), α–hemolitičkim streptokokima i stafilokokima. Izolirani su i Streptococcus pneumoniae, H. influenzae tipa b, i rjeđe, Neisseria meningitidis. Asimptomatska gonoreja se pojavljuje u 5 do 10% trudnoća, tako da uzročnik može biti i N. gonorrhoeae.
Stafilokoki uzrokuju 30 do 50% slučajeva kasnog nastanka i najčešće su posljedica intravaskularnih katetera (osobito katetera umbilikalne arterije ili vene). Na zagađenu hranu ukazuje izolacija Enterobactera cloacae ili E. sakazakii iz krvi ili likvora. U izbijanjima hospitalne pneumonije ili sepse uzrokovane s Pseudomonas aeruginosa sumnja se na zagađenu opremu za disanje.
Uloga anaeroba (osobito Bacteroides fragilisa) ostaje nejasna, premda postoje smrtni slučajevi pripisani bakterijemiji uzrokovanoj s Bacteroidesom. Anaerobi su možda odgovorni za neke slučajeve s negativnim nalazom kulture kod kojih su obdukcijski nalazi ukazivali na sepsu.
Candida sp su sve važniji uzročnici sepse kasnog nastanka, s pojavom u 12 do 13% djece vrlo niske porodne težine.
Neke virusne infekcije (npr. diseminirana infekcija herpes simpleksom, infekcija enterovirusom, adenovirusom, respiratornim sincicijalnim virusom) se mogu očitovati kao sepsa ranog ili kasnog nastanka.
Patofiziologija
Najvažniji čimbenik rizika kod sepse kasnog nastanka je produljena primjena intravaskularnih katetera. Drugi uključuju povezane bolesti (koje mogu, međutim, biti tek znak za primjenu invazivnih postupaka), izlaganje antibioticima (čime se selekcioniraju otporni sojevi), dugotrajna hospitalizacija i zagađena oprema ili otopine za IV ili enteralnu primjenu. Gram–pozitivni uzročnici (npr. koagulaza negativni stafilokoki i Staphylococcus aureus) mogu se unijeti iz okoliša. Gram–negativne crijevne bakterije su obično porijekla bolesnikove endogene flore, koja može biti promijenjena antibiotskim liječenjem ili naseljena otpornim uzročnicima s ruku osoblja (glavni način širenja) ili zagađene opreme. Stoga situacije koje povećavaju izloženost tim bakterijama (npr. napučenost, omjeri medicinska sestra: bolesnik >1:1, neodgovarajuće pranje ruku) dovode do učestalijih hospitalnih infekcija. Čimbenici rizika za sepsu izazvanu s Candida sp. uključuju dugotrajnu (>10 dana) primjenu centralnih IV katetera, hiperalimentaciju, prethodnu primjenu antibiotika, nekrotizirajući enterokolitis i prethodni kirurški zahvat.
Do hematogenog i transplacentarnog rasapa majčine infekcije dolazi kod nekih virusnih (npr. rubeola, citomegalovirus) i protozoalnih (npr. Toxoplasma gondii) uzročnika i treponema (npr. Treponema pallidum). Rijetke bakterije mogu doprijeti do fetusa kroz posteljicu, no većina dolazi uzlaznim putem in utero ili za vrijeme prolaska fetusa kroz kolonizirani porođajni kanal.
Premda je težina kolonizacije majke neposredno povezana s opasnošću od invazivne bolesti u novorođenčeta, mnoge majke s kolonizacijom male gustoće rađaju djecu s vrlo gustom kolonizacijom, koja su zbog toga u opasnosti. Plodova voda zagađena mekonijem ili kazeoznim verniksom promiče rast GBS i E. coli. Zbog toga se neki uzročnici iz rodnice mogu umnožavati brzo nakon PROM, možda doprinoseći tom protuslovlju. Uzročnici obično dopiru do krvi fetalnom aspiracijom ili gutanjem zagađene plodove vode, dovodeći do bakterijemije. Uzlazni put infekcije objašnjava pojave poput visoke incidencije PROM kod novorođenačkih infekcija, značajne upale adneksa (amnionitis je češće povezan s novorođenačkom sepsom od središnjeg placentitisa), povećanu opasnosti od infekcije u blizanca koji je bliži porođajnom kanalu i bakteriološke karakteristike novorođenačke sepse, koje odražavaju floru majčine rodnice.
Početna žarišta infekcije mogu biti u paranazalnim sinusima, srednjem uhu, plućima ili probavnom sustavu te se kasnije mogu rasuti u moždane ovojnice, bubrege, kosti, zglobove, peritoneum i kožu. Pneumonija je najčešća invazivna infekcija nakon primarne sepse.
Simptomi i znakovi
Rani znakovi su često nespecifični i neupadljivi i ne razlikuju se s obzirom na uzročnike (uključujući i viruse). Osobito su česti smanjena spontana aktivnost, slabije sisanje, apneja, bradikardija i nestabilnost temperature (hipo– ili hipertermija). Vrućicu ima samo 10 do 15% novorođenčadi, no kad je produljena (npr. >1 h) obično ukazuje na infekciju. Ostali simptomi i znakovi su respiratorni distres, neurološki nalazi (npr. konvulzije, nemir), žutica (osobito kad se pojavi unutar prvih 24 h a bez Rh ili ABO nepodudarnosti i s koncentracijom direktnog bilirubina većom od očekivane), povraćanje, proljev i napetost trbuha. Na anaerobnu infekciju obično ukazuje neugodan miris plodove vode tijekom poroda.
Specifični znakovi zaraženog organa mogu ukazati na primarno ili metastatsko sijelo. Većina novorođenčadi s GBS uzrokovanom infekcijom ranog nastanka (i mnogi s onom uzrokovanom L. monocytogenes) pokazuju respiratorni distres koji je teško razlikovati od hijalino membranske bolesti. Periumbilikalno crvenilo, iscjedak ili krvarenje bez hemoragičke dijateze ukazuje na omfalitis (infekcija sprječava obliteraciju pupčanih žila). Koma, konvulzije, opistotonus ili izbočenje fontanele ukazuju na meningitis ili apsces mozga. Smanjeno spontano pokretanje ekstremiteta uz oticanje, toplinu, crvenilo ili bolnost iznad zgloba ukazuje na osteomijelitis ili piogeni artritis. Neobjašnjena napetost trbuha može ukazivati na peritonitis ili nekrotizirajući enterokolitis (osobito kad je praćeno krvavim proljevom i leukocitima u fecesu). Po kožnim mjehurićima, ulkusima usne šupljine i hepatosplenomegaliji (osobito uz diseminiranu intravaskularnu koagulaciju [DIK]) se može otkriti diseminirani herpes simpleks.
Infekcija s GBS ranog nastanka se može očitovati kao galopirajuća pneumonija. Često su se prije toga zbile porodničke komplikacije (osobito nedonošenost, PROM ili korioamnionitis). U >50% novorođenčadi se infekcija s GBS manifestira unutar 6 h od poroda; 45% ima Apgar indeks <5. Meningitisa često nema. Kod infekcije s GBS kasnog nastanka (sa 1 do 12 tj.) meningitis je čest. Infekcija s GBS kasnog nastanka obično nije povezana s perinatalnim čimbenicima rizika ili dokazivom kolonizacijom majčinog cerviksa te se može dobiti nakon poroda.
Dijagnoza
Rano postavljanje dijagnoze je važno a traži poznavanje čimbenika rizika (osobito u nedostaščadi) i visok stupanj podozrivosti kad ijedno novorođenče odstupa od normale u prvih nekoliko tjedana života. Novorođenčadi u koje se sumnja na sepsu i onoj za čije majke se mislilo da imaju korioamnionitis treba što prije, ako je to klinički izvodivo, učiniti KKS, DKS uz razmaz periferne krvi, trombocite, hemokulturu, urinokulturu i lumbalnu punkciju. Kod one s dišnim simptomima potreban je rendgen pluća. Dijagnoza se potvrđuje izolacijom uzročnika u kulturi. Ostale pretrage mogu imati abnormalne rezultate ali nisu nužno dijagnostičke.
U nedonoščadi koja se doimaju u dobrom stanju ali čije majke nisu dobile tijekom poroda odgovarajuće antibiotike protiv GBS, American Academy of Pediatrics preporučuje ograničenu obradu (KKS i hemokulturu uz najmanje 48–satno promatranje).
KKS, DKS i krvni razmaz: Normalni broj leukocita je u novorođenčadi različit, no vrijednosti <4000/μl ili >25.000/μl su abnormalne. Apsolutni broj polimorfonukleara nije dovoljno osjetljiv da bi se otkrila sepsa, no omjer nezrelih: ukupnih PMN koji je <0,2 ima vrlo visoku prediktivnu vrijednost. Na sepsu ukazuje nagli pad poznatog apsolutnog broja eozinofila i morfološke promjene neutrofila (npr. tokične granulacije, Döhleova tjelešca i intracitoplazmatske vakuole u necitriranoj krvi ili etilenediaminetetraacetičnoj kiselini [EDTA]).
Broj trombocita može pasti satima ili danima prije nastupa kliničke sepse, no češće ostaje povišen sve do jednog dana ili slično nakon što novorođenče postane klinički bolesno. Pad je ponekad praćen drugim znakovima DIK–a (npr. povišenjem razgradnih produkata fibrina, smanjenjem fibrinogena, produljenim INR).
Zbog velikog broja bakterija u cirkulaciji, uzročnici se ponekad mogu vidjeti unutar ili uz PMN pomoću bojenja po Gramu, metilenskim modrilom ili akridin orangeom.
Lumbalna punkcija (LP): Tijekom LP već hipoksičnog novorođenčeta postoji opasnost od produbljenja hipoksije. Zbog toga, ako je sumnja na sepsu mala, LP nije obvezna. Međutim, LP se mora učiniti u novorođenčeta kod kojeg se sumnja na sepsu, čim je ono sposobno podnijeti zahvat (vidi i pod Novorođenački meningitis na str. 2331). Prije i tijekom LP se u svrhu sprječavanja hipoksije primjenjuje O2. Budući da se GBS pneumonija koja se manifestira u prvom danu života može zamijeniti s hijalinomembranskom bolešću, LP se često izvodi u novorođenčadi za koju se sumnja da ima ove bolesti.
Hemokultura: Pupčane krvne žile su često zagađene uzročnicima na bataljku pupkovine, osobito nakon nekoliko sati, tako da hemokulture iz pupkovine mogu biti nepouzdane. Stoga bi se krv za hemokulturu morala uzimati venepunkcijom, po mogućnosti sa 2 mjesta na periferiji, a svako treba pažljivo pripremiti pranjem tekućinom koja sadrži jod, potom 95%– tnim alkoholom te sušenjem. Iz krvi treba pokušati uzgojiti i aerobne i anaerobne uzročnike. (Za uzgoj Bacteroides fragilisa su potrebni posebni uvjeti, tako da laboratorij treba obavijestiti ako se sumnja na ovog uzročnika). Ako se sumnja na sepsu povezanu s kateterom, uzorak za hemokulturu treba uzeti iz katetera i s periferije. U >90% pozitivnih bakterijskih hemokultura, do porasta dolazi unutar 48 h od inkubacije; 50% pozitivnih hemokultura sadrži >50 jedinica koje stvaraju kolonije (engl. colony–forming units–CFU)/ml. Budući da je takva bakterijemija velike gustoće, za otkrivanje uzročnika je obično dovoljna mala količina krvi (npr. 1 ml). Podaci iz hemokultura iz kapilarne krvi nisu dovoljni da bi ih se preporučilo.
Candida sp. raste u hemokulturama i na krvnim podlogama, ali ako se sumnja na druge gljive, treba rabiti podloge za rast gljivica. Za vrste osim Candide, hemokulturama može biti potrebno 4 do 5 dana inkubacije prije nego što postanu pozitivne a mogu biti negativne čak i kod očito diseminirane bolesti. Dokaz kolonizacije (usne šupljine, stolice ili kože) može pomoći prije nego što su dostupni nalazi hemokulture. Ako se sumnja na diseminiranu kandidijazu, izvodi se indirektna oftalmoskopija uz proširene zjenice kako bi se otkrile promjene na mrežnici. Za otkrivanje bubrežnog micetoma izvodi se ultrazvuk bubrega.
Pretraga mokraće i urinokultura: M o kraću treba uzeti kateterizacijom ili suprapubičnom aspiracijom, a ne pomoću vrećica za sakupljanje. Premda dijagnostičku vrijednost ima samo urinokultura, nalaz >5 leukocita/veliko vidno polje u centrifugatu mokraće ili bilo kojih uzročnika u svježoj, necentrifugiranoj mokraći obojenoj po Gramu predstavlja vjerojatni dokaz mokraćne infekcije. Nepostojanje piurije ne isključuje uroinfekciju.
Ostale pretrage na infekciju i upalu: Kod sepse su brojne pretrage često abnormalne i procjenjivane su kao mogući pokazatelji. Međutim, osjetljivost je manja sve do kasno u tijeku bolesti a specifičnosti nisu najbolje.
Protuimunoelektroforeza i lateks aglutinacija otkriva antigen u tjelesnim tekućinama (npr. likvoru, koncentratu mokraće); one se mogu rabiti i kad prethodno liječenje antibioticima čini rezultate urinokulture nepouzdanima. Njima se također može otkriti polisaharidni antigen kapsule GBS–a, E. coli K1, N. meningitidis tipa B, S. pneumoniae i H. influenzae tipa b.
Reaktanti akutne faze su bjelančevine koje stvara jetra pod utjecajem IL–1, u prisutnosti upale. Najvredniji od njih je kvantitativni C reaktivni protein. Koncentracija od 1 mg/dl (mjerena nefelometrijom) ima i lažno pozitivne i lažno negativne rezultate u oko 10%. Povišene se razine pojavljuju za jedan dan, dosežu vrhunac za 2 do 3 dana i padaju na normalu za 5 do 10 dana u novorođenčadi koja se oporavi.
Kod sepse je SE često ubrzana. Mikro–SE je u dobroj korelaciji sa standardnom Wintrobeovom metodom ali ima istu stopu lažno negativnih nalaza (osobito u ranom stadiju bolesti i kod DIK–a) te polagan povratak na normalu, dosta vremena nakon kliničkog izlječenja. Vrijednost IL–6 i drugih upalnih citokina kao pokazatelja sepse se istražuje.
Prognoza
Stopa smrtnosti je u nedostaščadi 2 do 4 puta veća nego u djece rođene na termin. Sveukupna stopa smrtnosti kod sepse ranog nastanka iznosi 15 do 40% (a ona infekcije GBS–om ranog nastanka iznosi 2 do 30%), a kod sepse kasnog nastanka iznosi 10 do 20% (ona infekcije GBS–om kasnog nastanka iznosi oko 2%).
Za novorođenčad koja ima i sepsu i granulocitopeniju je vjerojatnost preživljavanja manja, osobito ako je pohrana neutrofila u koštanoj srži (engl. neutrophil storage pool = NSP) smanjena na <7% ukupnih nukleiranih stanica (stopa smrtnosti, 75%). Budući da razine NSP–a ne moraju biti dostupne, omjer nezrelih stanica u perifernoj krvi prema ukupnim neutrofilima (I:T) može odražavati razine NSP–a u koštanoj srži. Omjeri I:T od >0,80 koreliraju s iscrpljenjem (deplecijom) NSP–a i smrću; takav omjer može otkriti bolesnike kojima može koristiti transfuzija granulocita.
Liječenje
Budući da se sepsa može očitovati nespecifičnim kliničkim znakovima a njezini učinci mogu biti razorni, preporučuje se brza empirijska primjena antibiotika (vidi str. 1408); lijekovi se kasnije prilagođavaju ovisno o osjetljivosti i mjestu infekcije. Ako kulture bakterija ne porastu za 48 h (premda nekim uzročnicima može trebati i 72 h) a novorođenče se doima u dobrom stanju, primjena antibiotika se prekida.
Opće potporne mjere, uključujući respiratorne i hemodinamske postupke se kombiniraju s antibiotskim liječenjem.
Antibiotici: Rani oblik sepse, u početku bi trebalo liječiti ampicilinom ili penicilinom G plus jedan aminoglikozid. Cefotaksim može biti zamjena za aminoglikozid. Ako je u vrije me poroda plodova voda neugodna mirisa, trebalo bi dodati lijek protiv aneroba (npr. klindamicin, metronidazol). Antibiotici se mogu promijeniti čim se utvrdi uzročnik.
Sl. 279–1. Indikacije za antibiotsku profilaksu tijekom poroda radi sprječavanja perinatalne infekcije streptokokima grupe B.
Prethodno zdrava djeca primljena od kuće u kojih se sumnja na kasni oblik sepse bi također trebala dobiti ampicilin plus gentamicin ili ampicilin plus cefotaksim. U slučaju kasnog oblika hospitalne sepse, liječenje bi trebalo započeti vankomicinom plus aminoglikozid. Ako na dječjem odjelu prevladava P. aeruginosa, umjesto aminoglikozida se može primijeniti ceftazidim. Novorođenčad prethodno liječena aminoglikozidom 7 do 14 dana, kojoj je potrebno dodatno liječenje, trebala bi dobiti drugi aminoglikozid ili cefalosporin 3. generacije.
Ako se sumnja na koagulaza–negativne stafilokoke (npr. kad je trajni kateter bio postavljen >72 h) ili kad su izolirani iz krvi ili drugih inače sterilnih tekućina te se smatraju uzročnicima, kasni oblik sepse bi trebalo liječiti vankomicinom. Međutim, ako je uzročnik osjetljiv na nafcilin, vankomicin bi trebalo zamijeniti njime. Za izlječenje infekcije može biti potrebno odstranjenje pretpostavljenog izvora uzročnika (obično trajnog intravaskularnog katetera), jer koagulaza–negativni stafilokoki mogu biti zaštićeni glikokaliksom (slojem sluzi koji potiče prianjanje uzročnika za kateter).
Budući da za porast Candide u hemokulturi mogu biti potrebna 2 do 3 dana, uvođenje amfotericina B i odstranjenje zaraženog katetera i bez pozitivnog nalaza u krvi ili likvoru može spasiti život.
Ostalo liječenje: U teško bolesne (osobito hipotenzivne i one s metaboličkom acidozom) novorođenčadi primjenjivane su eksanguinotransfuzije. Pretpostavljena korist od njih je povišenje razina cirkulirajućih imunoglobulina, smanjenje cirkulirajućih endotoksina, povišenje razina Hb (uz veće razine 2,3–difosfoglicerata) i poboljšanje perfuzije. Međutim, o njihovoj primjeni nisu provedene nadzirane prospektivne studije.
Svježa smrznuta plazma može pomoći pri ispravljanju nedostataka termostabilnih i termolabilnih opsonina u nedostaščadi, no ne postoje nadzirane studije o njezinoj primjeni a u obzir treba uzeti opasnosti povezane s transfuzijom.
U septične i granulocitopenične novorođenčadi su primjenjivane transfuzije granulocita (vidi str. 1136) no nisu na uvjerljiv način popravile ishod.
Rekombinantni faktori stimulacije kolonija (engl. granulocyte colony–stimulating factor [G–CSF] i granulocyte–macrophage colony–stimulating factor [GM–CSF]) su povećali broj neutrofila i njihovu funkciju u novorođenčadi s pretpostavljenom sepsom, no čini se da nema koristi od njihove rutinske primjene u novorođenčadi s teškom neutropenijom; potrebna su daljnja istraživanja.
Prevencija
Imunoglobulin primijenjen IV može spriječiti sepsu u neke visokorizične nedostaščadi, no ne pomaže kod razvijene infekcije.
Budući da se invazivna bolest uzrokovana GBS–om često manifestira unutar prvih 6 h života, ženama koje su prethodno rodile dijete s GBS–om izazvanom bolešću bi trebale tijekom poroda dobiti antibiotike, a žene sa simptomatskom ili asimptomatskom GBS bakteriurijom tijekom trudnoće bi trebale dobiti antibiotike u vrijeme postavljanja dijagnoze i tijekom poroda (vidi SL. 279–1).