Postupak s bolesnikom u kojeg se sumnja na nasljednu metaboličku bolest

Većina nasljednih bolesti (prirođenih grešaka) metabolizma su rijetke i stoga je za njihovu dijagnozu potrebna velika doza podozrivosti. Pravovremena dijagnoza dovodi do ranog liječenja te može pomoći pri izbjegavanju akutnih i kroničnih komplikacija, oštećenja razvoja, pa čak i smrti.

Obrada

Simptomi i znakovi su nespecifični i češće izazvani nečim drugim a ne samom nasljednom metaboličkom bolešću (npr. infekcijom); i te češće uzroke je također potrebno ispitati.

Anamneza i fizikalni pregled: Bolesti koje se manifestiraju u novorođenačkom razdoblju su obično teže, znakovi mnogih bolesti tipično uključuju letargiju, slabo hranjenje, povraćanje i konvulzije. Bolesti s kasnijim očitovanjem obično utječu na rast i razvoj, no povraćanje, konvulzije i slabost se također mogu pojaviti.

Kašnjenje u rastu ukazuje na smanjeni anabolizam ili pojačani katabolizam a može biti posljedica smanjene dostupnosti supstrata koji stvaraju energiju (npr. kod bolesti nakupljanja glikogena—engl. glycogen storage diseases [GSD]) ili neučinkovitog iskorištavanja energije ili bjelančevina (npr. organske acidemije ili poremećaji ciklusa ureje).

Kašnjenje u razvoju može odražavati kronični manjak energije u mozgu (npr. nedostatak piruvat dehidrogenaze), smanjenu opskrbu potrebnim ugljikohidratima koji u mozgu ne djeluju kao izvor energije (npr. nedostatak uridin–5′–difosfat–galaktoze [UDP–galaktoze] kod neliječene galaktozemije) ili kronični manjak aminokiselina u mozgu (npr. nedostatak tirozina kod fenilketonurije).

Neuromuskularni simptomi poput konvulzija, mišićne slabosti, hipotonije, mioklonusa i mišićne boli te moždanog udara i kome mogu ukazivati na akutni manjak energije u mozgu (npr. hipoglikemične konvulzije kod GSD tipa I, moždani udari kod defekata mitohondrijske oksidativne fosforilacije) ili mišićima (npr. mišićna slabost kod mišićnih oblika GSD–a). Neuromuskularni simptomi mogu također odražavati nakupljanje toksičnih sastavnica u mozgu (npr. hiperamonijemična koma kod poremećaja ciklusa ureje) ili raspadanje tkiva (npr. rabdomioliza i mioglobinurija kod bolesnika s nedostatkom dugog lanca hidroksiacil dehidrogenaze ili mišićnih oblika GSD–a).

Simptomi autonomnog nervnog sustava (ANS) mogu nastati zbog hipoglikemije uzrokovane pojačanom potrošnjom ili smanjenim stvaranjem glukoze (npr. povraćanje, pojačano znojenje, bljedilo i tahikardija kod GSD–a ili nasljednog nepodnošenja fruktoze) ili uslijed metaboličke acidoze (npr. povraćanje, Kussmaulovo disanje kod organskih acidemija). Neki poremećaji izazivaju oboje (odnosno, kod propionske acidemije, nakupljanje acil– CoA inhibira glukoneogenezu, uzrokujući tako hipoglikemiju i također, metaboličku acidozu).

Nefiziološka žutica nakon novorođenačkog razdoblja obično odražava bolest same jetre, no može biti uzrokovana nasljednim metaboličkim bolestima (npr. neliječenom galaktozemijom, nasljednim nepodnošenjem fruktoze, tirozinemijom tipa I).

Neobičan miris tjelesnih tekućina odražava nakupljanje specifičnih sastavnica (npr. “miris znojnih nogu” kod izovalerične acidemije, slatko–dimljeni miris u bolesti s mokraćom poput javorovog sirupa, mišji ili pljesnivi miris kod fenilketonurije, miris na kuhani kupus kod tirozinemije).

Kod nekih bolesti, mokraća na zraku mijenja boju (npr. tamno–smeđa u alkaptonuriji, tamnocrveno–smeđa u porfiriji).

Organomegalija može odražavati nemogućnost razgradnje supstrata, što dovodi do nakupljanja supstrata u stanicama organa (npr. hepatomegalija u jetrenim oblicima GSD–a i mnogim lizosomalnim bolestima nakupljanja, kardiomegalija u GSD tipa II). Promjene na očima uključuju katarakte kod nedostatka galaktokinaze ili klasične galaktozemije i oftalmoplegiju i degeneraciju mrežnice kod poremećaja oksidativne fosforilacije.

Pretrage: Kad se posumnja na nasljednu metaboličku bolest, obrada se nastavlja jednostavnim metaboličkim pretragama probira, tipično određivanjem glukoze, elektrolita, KKS, testovima funkcije jetre, razine amonijaka i pretragom mokraće.

Određivanje glukoze otkriva hipo– ili hiperglikemiju; mjerenja trebaju biti usklađena s obrocima (npr. hipoglikemija natašte kod GSD).

Mjerenje elektrolita otkriva metaboličku acidozu i anionski zjap (ako postoji); metaboličku acidozu može biti potrebno potvrditi određivanjem ABS (plinova u arterijskoj krvi). Acidoza bez anionskog zjapa nastaje kod prirođenih grešaka koje dovode do oštećenja bubrežnih kanalića (npr. galaktozemije, tirozinemije tipa I). Acidoza s anionskim zjapom se razvija u prirođenim greškama kod kojih je tipično nakupljanje titrabilnih kiselina kao kod metilmalonske i propionske acidemije; također može biti uzrokovan mliječnom acidozom (npr. kod nedostatka piruvat dekarboksilaze ili poremećaja mitohondrijske oksidativne fosforilacije). Kad je anionski zjap povećan, treba odrediti razine laktata i piruvata. Prema povećanom omjeru laktati : piruvati se poremećaji oksidativne fosforilacije razlikuju od poremećaja metabolizma piruvata, kod kojih omjer laktati : piruvati ostaje normalan.

KKS i razmaz periferne krvi otkrivaju hemolizu izazvanu energetskim manjkom u eritrocitima ili poremećaje leukocita (npr. u nekim poremećajima metaboličkog puta pentoza fosfata i GSD tipa Ib) te citopeniju uzrokovanu gomilanjem metabolita (npr. neutropeniju kod propionske acidemije zbog nakupljanja propionil CoA).

Testovi funkcije jetre otkrivaju oštećenje ili disfunkciju hepatocita ili oboje (npr. u neliječenoj galaktozemiji, nasljednom nepodnošenju fruktoze ili tirozinemiji tipa I).

Razine amonijaka su povišene u poremećajima ciklusa ureje i organskim acidemijama.

Analizom mokraće se otkriva ketonurija (koja postoji u nekim GSD i u bolesti s mokraćom poput javorova sirupa); odsutnost ketona uz postojanje acidoze ukazuje na poremećaj oksidacije masnih kiselina.

Kad jedan ili više ovih jednostavnih pretraga govori u prilog nasljedne metaboličke bolesti, mogu biti indicirane specifičnije pretrage. Metaboliti ugljikohidrata, mukopolisaharida te amino i organskih kiselina se mogu mjeriti neposredno kromatografijom i spektrometrijom mase. Uobičajene pretrage uključuju kvantitativno određivanje aminokiselina, organskih kiselina u mokraći, profila acilkarnitina u plazmi i acilglicina u mokraći; one su zamijenile ranije nespecifične testove probira.

Potvrdne pretrage mogu uključivati i biopsiju (npr. biopsiju jetre za razlikovanje jetrenih oblika GSD od drugih bolesti povezanih s hepatomegalijom, biopsiju mišića za otkrivanje nepravilnih poprečno prugastih mišićnih vlakana kod mitohondrijske miopatije); pretrage enzima (npr. pomoću stanica krvi i kože za otkrivanje lizosomalnih bolesti nakupljanja); i pretrage DNK kojima se otkrivaju mutacije gena koje uzrokuju bolest. Pretrage DNK se mogu izvoditi na skoro svim stanicama (osim eritrocita i trombocita), čime se izbjegava izvođenje biopsije tkiva; međutim, osjetljivost na bilo koju bolest je suboptimalna jer još nisu okarakterizirane sve mutacije koje uzrokuju bolest.

Provokacijski testovi se izvode oprezno, kako bi se otkrili simptomi, znakovi ili mjerljivi biokemijski poremećaji koji se inače ne mogu otkriti. Potreba za izvođenjem ovih testova se smanjila s razvojem vrlo osjetljivih metoda za otkrivanje metabolita, no još se uvijek povremeno izvode. Primjeri su pretrage natašte (npr. za izazivanje hipoglikemije kod jetrenih oblika GSD); provokacijske pretrage (npr. primjena fruktoze za izazivanje simptoma kod nasljednog nepodnošenja fruktoze, davanje glukagona kod jetrenih oblika GSD [nemogućnost izazivanja hiperglikemije ukazuje na bolest]); i fiziološko opterećenje ili provokacija (npr. fizički napor kojim se izaziva stvaranje mliječne kiseline i drugih poremećaja kod mišićnih oblika GSD). Provokacijski testovi često mogu biti opasni, tako da se moraju izvoditi u dobro kontroliranim uvjetima, s jasnim planom kako prekinuti moguće simptome i znakove.