Poremećaji metabolizma metionina

Niz poremećaja metabolizma metionina može uzrokovati nakupljanje cisteina (i njegovog dimera, homocisteina) s nepovoljnim učincima, uključujući sklonost trombozi, dislokaciji leće te poremećajima SŽS–a i kostiju.

Homocistein je međuproizvod metabolizma metionina; on se ili remetilira kako bi se obnovio metionin, ili kombinira sa serinom u nizu transsulfuracijskih reakcija kako bi nastao cistationin a potom cistein. Cistein se potom metabolizira u sulfit, taurin i glutation. Različiti poremećaji remetilacije ili transsulfuracije mogu uzrokovati nakupljanje homocisteina, uzrokujući bolest.

Prva stepenica u metabolizmu metionina je njegovo pretvaranje u adenozilmetionin; za to je potreban enzim metionin adenoziltransferaza. Nedostatak ovog enzima dovodi do povišenja metionina, koje nije klinički znakovito, osim što uzrokuje lažno pozitivne nalaze prilikom probira novorođenčadi na homocistinuriju.

Klasična homocistinurija: Ova je bolest uzrokovana autosomno recesivnim nedostatkom cistationin β–sintetaze, koja katalizira stvaranje cistationina iz homocisteina i serina. Homocistein se nakuplja i stvara dimere od kojih nastaje disulfid homocistein, koji se izlučuje mokraćom. Budući da remetilacija nije poremećena, dio dodatnog homocisteina se pretvara u metionin, koji se nakuplja u krvi. Višak homocisteina stvara sklonost trombozi i ima nepovoljne učinke na vezivno tkivo (možda zahvaćajući fibrilin), osobito u očima i kostima; brojni nepovoljni učinci mogu biti uzrokovani trombozom ili neposredno.

Arterijska i venska tromboembolijska zbivanja se mogu pojaviti u bilo kojoj životnoj dobi. U mnogih dolazi do ektopije leće (subluksacije leće), umnog zaostajanja i osteoporoze. Bolesnici mogu pokazivati marfanoidni habitus, premda obično nisu visoki.

Dijagnoza se postavlja prilikom probira novorođenčadi na povišene razine metionina u serumu; potvrđuju ju povišene ukupne razine homocisteina u plazmi. Također se može učiniti enzimatska pretraga kulture fibroblasta kože. Liječi se prehranom s malo metionina, u kombinaciji s visokim dozama piridoksina (kofaktora cistation sintetaze) u dozi od 100 do 500 mg PO 1×/dan. Budući da oko ¹/₂ bolesnika odgovara samo na visoke doze piridoksina, neki kliničari u njih ne ograničavaju unos metionina hranom. Betain (trimetilglicin), koji pojačava remetilaciju, može također pomoći pri snižavanju homocisteina; doza iznosi 100 do 125 mg/kg PO 2×/dan. Također se primjenjuju folati u dozi od 500 do 1000 μg 1×/dan. Uz rano liječenje, intelektualni je ishod normalan ili gotovo normalan.

Ostali oblici homocistinurije: Do homocistinurije mogu dovesti različiti poremećaji procesa remetilacije. Poremećaji uključuju nedostatke metionin sintetaze (MS) i MS reduktaze (MSR), stvaranje metilkobalamina i adenozilkobalamina te nedostatak metilenetetrahidrofolat reduktaze (MTHFR, koja je potrebna za stvaranje 5–metiltetrahidrofolata nužnog za reakciju metionin sintetaze). Budući da u ovim oblicima homocistinurije nema povišenja metionina, oni se ne otkrivaju probirom novorođenčadi.

Kliničke manifestacije su slične ostalim oblicima homocistinurije. Osim toga, manjak MS i MSR prate neurološki poremećaji i megaloblastična anemija. Kliničke manifestacije deficita MTHFR su različite, uključujući duševno zaostajanje, psihozu, slabost, ataksiju i spasticitet.

Na deficijencije MS i MSR ukazuju homocistinurija i megaloblastična anemija, a potvrđuju se pretragom DNK. Bolesnici s manjkom kobalamina će imati megaloblastičnu anemiju i metilmaloničnu acidemiju. Manjak MTHFR se dijagnosticira pretragom DNK.

Liječi se nadomještanjem hidrokobalamina u dozi od 1 mg IM jednom/dan (u bolesnika s poremećajima MS, MSR i kobalamina), a folatima na sličan način kao kod klasične homocistinurije.

Cistationinurija: Ova bolest je obilježena manjkom cistationaze, koja pretvara cistationin u cistein. Nakupljanje cistationina dovodi do njegovog izlučivanja mokraćom ali bez kliničkih simptoma.

Manjak sulfit oksidaze: Sulfit oksidaza pretvara sulfite u sulfat u posljednjoj stepenici razgradnje cisteina i metionina, za to mu je kao kofaktor potreban molibden. Manjak enzima ili kofaktora uzrokuje sličnu bolest; oba se nasljeđuju autosomno recesivno. U najtežem obliku se klinička očitovanja pojavljuju u novorođenčadi i uključuju konvulzije, hipotoniju i mioklonus, te vode u ranu smrt. Bolesnici s blažim oblicima mogu pokazivati znakove slične cerebralnoj paralizi (vidi str. 2373) i mogu imati koreiformne pokrete. Na dijagnozu ukazuje povišenje sulfita u mokraći, a potvrđuje se mjerenjem razina enzima u fibroblastima i razina kofaktora u uzorcima biopsije jetre. Liječenje je potporno.