Poremećaji metabolizma aminokiselina razgranatog lanca
Valin, leucin i izoleucin su aminokiseline razgranatog lanca; nedostatak enzima uključenih u njihov metabolizam dovodi do nakupljanja organskih kiselina s teškom metaboličkom acidozom.
Bolest s mokraćom poput javorova sirupa: Ovo je skupina autosomno recesivnih bolesti uzrokovanih nedostatkom jedne ili više podjedinica dekarboksilaze uključene u 2. stepenici katabolizma aminokiselina razgranatog lanca. Premda su prilično rijetke, incidencija im je značajna (možda 1/200 poroda) u Amiša i Menonita.
Kliničke manifestacije su miris tijela koji je sličan mirisu javorova sirupa (osobito jak u cerumenu) te jako izražena bolest u prvim danima života. Počinje povraćanjem i letargijom a ukoliko se ne liječi napreduje do konvulzija, kome i smrti. Bolesnici s blažim oblicima bolesti mogu imati simptome samo tijekom stresa (npr. infekcije, kirurškog zahvata).
Biokemijski se nalazi teška ketonemija i acidemija. Dijagnoza se postavlja na osnovi povišene razine aminokiselina razgrananog lanca (osobito leucina) u plazmi.
Može biti potrebno hitno liječenje peritonealnom ili hemodijalizom, uz IV hidraciju i prehranu (uključujući velike doze glukoze). Dugoročno je potrebno ograničenje unosa aminokiselina razgranatog lanca hranom; ipak, za normalno funkcioniranje metabolizma su potrebne male količine. Tiamin je kofaktor pri dekarboksilaciji te neki bolesnici povoljno reagiraju na visoke doze tiamina (do 200 mg PO 1×/dan).
Izovalerična acidemija: Treća stepenica metabolizma leucina je dehidrogenacija, pretvaranje izovaleril CoA u 3–metilkrotonil CoA. Nedostatak dehidrogenaze dovodi do izovalerične acidemije, također poznate pod nazivom “sindrom znojnih nogu”, jer nakupljena izovalerična kiselina ima miris nalik na znoj.
Akutni oblik se klinički manifestira u prvih nekoliko dana života, u vidu slabog hranjenja, povraćanja i respiratornog distresa, do čega dolazi tijekom razvoja metaboličke acidoze dubokog anionskog zjapa, hipoglikemije i hiperamonijemije. Često dolazi do supresije koštane srži. Kronični povremeni oblik se ne mora iskazati još nekoliko mjeseci ili godina.
Dijagnoza se postavlja otkrivanjem povišenih razina izovalerične kiseline i njezinih metabolita u krvi ili mokraći. Akutno liječenje se sastoji od IV hidracije i prehrane (uključujući visoke doze glukoze) i postupaka za povišenje izlučivanja izovalerične kiseline; glicin i karnitin pomažu pri izlučivanju. Ako ovi postupci nisu dovoljni, može biti potrebna eksanguinotransfuzija i peritonealna dijaliza. Dugoročno liječenje je ograničenje leucina uz nastavak primjene dopunskog glicina i karnitina u prehrani. Uz liječenje je prognoza izvrsna.
Propionska acidemija: Nedostatak propionil CoA karboksilaze, enzima odgovornog za pretvorbu propionske kiseline u metilmalonat, uzrokuje nakupljanje propionske kiseline. Bolest započinje u prvim danima ili tjednima života, lošim hranjenjem, povraćanjem i respiratornim distresom uslijed metaboličke acidoze povećanog anionskog zjapa, hipoglikemije i hiperamonijemije. Može doći do konvulzija, a supresija koštane srži je česta. Oni koji prežive mogu biti umno zaostali i imati neurološke poremećaje. Propionska acidemija se također može vidjeti kao dio višestrukog nedostatka karboksilaze, biotina ili biotinidaze.
Na dijagnozu ukazuju povišene razine metabolita propionske kiseline, uključujući metilcitrat i tiglat te njihovih konjugata glicina u krvi i mokraći, a potvrđuje ju mjerenje aktivnosti propionil CoA karboksilaze u leukocitima ili kulturi fibroblasta. Akutno se poremećaj liječi IV hidracijom (uključujući visoke doze glukoze) i prehranom; karnitin može djelovati povoljno. Dugotrajno se liječi ograničenjem unosa prethodnika aminokiselina i masnih kiselina neparnog lanca hranom, te možda i trajnim nadopunjavanjem prehrane karnitinom. Neki bolesnici povoljno reagiraju na visoke doze biotina, jer je on kofaktor za propionil CoA i druge karboksilaze.
Metilmalonska acidemija: Ova bolest je uzrokovana nedostatkom metilmalonil CoA mutaze, koja pretvara metilmalonil CoA (proizvod karboksilacije propionil CoA) u sukcinil CoA. Kofaktor je adenozilkobalamin, metabolit vitamina B12; njegov nedostatak također može uzrokovati metilmaloničnu acidemiju (a također i homocistinuriju i megaloblastičnu anemiju). Nakuplja se metilmalonična kiselina. Dob pri nastupu, klinički znakovi i liječenje su slični onima kod propionske acidemije, osim što, u nekih bolesnika, povoljno može djelovati kobalamin, a ne biotin.