Fenilketonurija

Fenilketonurija je klinički sindrom obilježen umnim zaostajanjem sa spoznajnim poremećajima i poremećajima ponašanja, uzrokovan povišenjem fenilalanina u serumu. Primarni uzrok je nedostatna aktivnost fenilalanin hidroksilaze. Dijagnoza se postavlja otkrivanjem povišene razine fenilalanina i normalne ili niske razine tirozina. Liječi se doživotnom prehranom bez fenilalanina. Uz liječenje je prognoza izvrsna.

Fenilketonurija (FKU) je vrlo česta u stanovništva bijele rase i relativno manje česta u Aškenazi Židova, Kineza i crnaca. Nasljeđuje se autosomno recesivno; incidencija u bijele rase iznosi oko 1/ 10.000 poroda.

Višak fenilalanina iz hrane (odnosno onaj koji se ne iskoristi za sintezu bjelančevina) se normalno pretvara u tirozin pomoću fenilalanin hidroksilaze; za ovu reakciju je nužni kofaktor tetrahidrobiopterin (BH4). Kada jedna od nekoliko mutacija gena dovede do nedostatka ili odsutnosti fenilalanin hidroksilaze, nakuplja se fenilalanin iz hrane; glavni zahvaćeni organ je mozak, vjerojatno zbog poremećaja mijelinizacije. Dio viška fenilalanina se metabolizira u fenilketone, koji se izlučuju mokraćom, iz čega proizlazi naziv fenilketonurija. Izraženost nedostatka enzima, a stoga i izraženost hiperfenilalaninemije se među bolesnicima razlikuje, ovisno o specifičnoj mutaciji.

Oblici: Premda gotovo svi slučajevi (98 do 99%) FKU nastaju zbog nedostatka fenilalanin hidroksilaze, fenilalanin se može nakupljati i ako se ne stvara BH4, uslijed nedostatka dihidrobiopternin sintetaze ili ako se ne obnavlja uslijed nedostataka dihidrobiopterin reduktaze. Osim toga, budući da je BF4 također i kofaktor tirozin hidroksilaze, koja je uključena u sintezu dopamina i serotonina, nedostatak BH4 mijenja sintezu neurotransmitera, uzrokujući neurološke simptome neovisno o nakupljanju fenilalanina.

Simptomi i znakovi

Većina djece je pri rođenju zdrava, no tijekom nekoliko mjeseci, kako se fenilalanin nakuplja, razvijaju simptome. Glavno obilježje neliječene FKU je teško umno zaostajanje. Djeca također pokazuju izrazitu hiperaktivnost, poremećaj držanja tijela i psihoze a često imaju neugodan, mišji miris tijela uzrokovan fenilacetičnom kiselinom (razgradnim produktom fenilalanina) u mokraći i znoju. Bolesnici također obično imaju svjetliju kožu, kosu i boju očiju od zdravih članova obitelji, a u nekih se može pojaviti osip sličan dojenačkom ekcemu.

Dijagnoza

U SAD–u i mnogim razvijenim zemljama se u sve novorođenčadi izvodi probir na FKU, 24 do 48 h nakon rođenja, i to jednom od nekoliko krvnih pretraga; abnormalni rezultati se potvrđuju neposrednim mjerenjem razina fenilalanina. Kod klasične FKU bolesnici često imaju razine fenilalanina >20 mg/dl (1,2 mM/ L). Oni s djelomičnim nedostatcima tipično imaju razine <8 do 10 mg/dl za vrijeme dok su na normalnoj prehrani (liječenje je potrebno uz razine >6 mg/dl); za razlikovanje od klasične FKU potrebno je odrediti aktivnost jetrene fenilalanin hidroksilaze između 5 i 15% normale ili učiniti analizu mutacija kojom se nalaze blage mutacije gena. Nedostatak BH4 se razlikuje od ostalih oblika FKU po povišenim koncentracijama biopterina ili neopterina u mokraći, krvi, likvoru ili u svih triju; razlikovanje je važno stoga, što uobičajeno liječenje FKU neće spriječiti neurološko oštećenje.

U djece iz obitelji s opterećenom obiteljskom anamnezom se dijagnoza može postaviti prenatalno, pomoću neposrednih ispitivanja mutacija nakon biopsije korionskih resica ili amniocenteze.

Prognoza i liječenje

Odgovarajuće liječenje započeto u prvim danima života sprječava sve znakove bolesti. Liječenje započeto nakon 2 do 3 god. može biti učinkovito samo pri ograničenju izrazite hiperaktivnosti i upornih konvulzija. Djeca majki sa slabo nadziranom FKU (odnosno onih s visokim razinama fenilalanina) tijekom trudnoće su u velikoj opasnosti od mikrocefalije i razvojnih nedostataka.

Liječenje se sastoji od doživotne prehrane bez fenilalanina. Sve prirodne bjelančevine sadrže oko 4% fenilalanina, stoga se prehrana uglavnom zasniva na prirodnim namirnicama s niskim sadržajem bjelančevina (npr. voću, povrću, nekim cerealijama): hidrolizatima bjelančevinama obrađenih tako da ne sadrže fenilalanin; i mješavinama esencijalnih aminokiselina bez fenilalanina. Primjeri na tržištu dostupnih proizvoda bez fenilalanina su XPhe proizvodi (XP Analog za dojenčad, XP Maxamaid za djecu dobi od 1 do 8 god., XP Maxamum za djecu >8 god.); Phenex I i II; Phenyl– Free I i II; FKU–1, –2 i –3; PhenylAde (različiti); Loflex i Plexy10. Za rast i metabolizam je potrebno nešto fenilalanina; to se pribavlja mjerenim količinama prirodnih bjelančevina iz mlijeka ili namirnica s malom količinom bjelančevina.

Potreban je čest nadzor razina fenilalanina u plazmi; preporučeni cilj su razine između 2 mg/dl i 4 mg/dl (120 do 240 μmol/L) za djecu <12 god. a između 2 mg/dl i 10 mg/dl (120 do 600 μmol/L) za djecu >12 god. U žena generativne dobi, prije trudnoće, treba učiniti plan prehrane i postupaka, kako bi se osiguralo povoljan ishod za dijete.

Kod bolesnika s nedostatkom BH4, liječenje također uključuju tetrahidrobiopterin u dozi od 1 do 5 mg/kg PO tri puta dnevno; levodopu, karbidopu i 5–OH triptofan te foliničnu kiselinu u dozi od 10 do 20 mg PO 1×/dan u slučajevima nedostatka dihidropteridin reduktaze. Međutim, ciljevi liječenja i pristup su jednaki kao i kod bolesnika s FKU.