Bolesti peroksisoma
Peroksisomi su unutarstanične organele koje sadrže enzime za β–oksidaciju. Funkcija tih enzima se preklapa s funkcijom enzima u mitohondrijima, uz razliku što mitohondriji ne sadrže enzime za metabolizam masnih kiselina vrlo dugog lanca (VLCFA), onih s 20 do 26 ugljikovih spojeva. Zbog toga se poremećaji peroksisoma obično manifestiraju povišenjem razina VLCFA (s iznimkom rizomelične hondrodisplazije). Premda razine VLCFA mogu poslužiti za probir na ove bolesti, potrebne su također i druge pretrage (razine fitanične, pristanične i pipekolične kiseline u plazmi; razine eritrocitnog plazmalogena).
Postoje 2 oblika bolesti peroksisoma: onaj s poremećenim stvaranjem peroksisoma i onaj s poremećajem jednog peroksisomalnog enzima. X vezana adrenoleukodistrofija je najčešća bolest peroksisoma (incidencija 1/17.0000 poroda); sve druge se nasljeđuju autosomno recesivno, s kombiniranom incidencijom od oko 1/ 50.000 poroda.
Zellwegerov sindrom (ZS), novorođenačka adrenoleukodistrofija i dojenačka Refsumova bolest (IRD): Bolest ima 3 razine ekspresije, od najjače (ZS) do najslabije (IRD). Poremećaj gena koji je za nju odgovoran se nalazi u barem jednom od 11 gena uključenih u stvaranje peroksisoma ili unos bjelančevina (obitelj PEX gena).
Manifestacije su dismorfija lica, malformacije SŽS–a, demijelinizacija, novorođenačke konvulzije, hipotonija, hepatomegalija, cistični bubrezi, kratki udovi s točkastim epifizama (chondrodysplasia punctata), katarakte, retinopatija, poremećaji sluha, kašnjenje psihomotornog razvoja i periferna neuropatija. Dijagnoza se postavlja na osnovi povišenih razina VLCFA, fitanične kiseline, međuproizvoda žučnih kiselina i pipekolične kiseline u krvi. Eksperimentalno liječenje dokozaheksanoičnom kiselinom (DHA—čije su razine u bolesnika s poremećajima stvaranja peroksisoma snižene) se pokazalo donekle obećavajućim.
Rizomelična chondrodysplasia punctata: Ovaj poremećaj biogeneze peroksisoma je uzrokovan mutacijama PEX7 gena i obilježen promjenama kostiju koje uključuju hipoplaziju lica u središnjoj liniji, upadljivo skraćene proksimalne dijelove ekstremiteta, izbočenje čela, male nosnice, katarakte, ihtiozu i teško kašnjenje psihomotornog razvoja. Česti su i rascjepi kralježaka. Dijagnoza se postavlja pomoću rendgena, povišenih razina fitanične kiseline i niskih razina eritrocitnog plazmalogena; razine VLCFA su normalne. Učinkovitog liječenja nema.
X–vezana adrenoleukodistrofija: Ova bolest je uzrokovana nedostatkom peroksisomalnog membranskog prijenosnika ALDP, kojeg kodira gen ABCD1.
Moždani oblik pogađa 40% bolesnika. Do pojave dolazi između 4. i 8. god., a simptomi nedostatka pažnje napreduju s vremenom do teških poteškoća u ponašanju; demencije te vidnih, slušnih i motornih ispada koji uzrokuju potpunu invalidnost i smrt 2 do 3 god. nakon postavljanja dijagnoze. Također su opisani i blaži adolescentni i adultni oblici.
Oko 45% bolesnika ima blaži oblik nazvan adrenomijeloneuropatija (AMN); nastupa nakon 20. ili 30. god. s progresivnom paraparezom te poremećajima sfinktera i spolnosti. Oko 1/3 ovih bolesnika također razvija moždane simptome.
U bolesnika s bilo kojim oblikom bolesti se također može razviti insuficijencija nadbubrežne žlijezde; oko 15% bolesnika ima izdvojenu Addisonovu bolest bez neuroloških ispada.
Dijagnoza se potvrđuje izoliranom povišenom razinom VLCFA. U odabranim slučajevima presađivanje koštane srži ili matičnih stanica može stabilizirati simptome. Bolesnicima s insuficijencijom nadbubrežne žlijezde treba nadomjestiti steroide nadbubrežne žlijezde. Nadoknada prehranom, tj. mješavinom gliceril trioleata i gliceril trierukata (Lorenzovo ulje) u omjeru 4:1 može normalizirati razinu VLCFA i pomoći u nekim slučajevima, no još se uvijek istražuje.
Klasična Refsumova bolest: Genski nedostatak jednog peroksisomalnog enzima, fitanoil–CoA–hidroksilaze, koji katalizira metabolizam fitanične kiseline (česte biljne sastavnice hrane), uzrokuje nakupljanje fitanične kiseline.
Kliničke manifestacije su progresivna periferna neuropatija, poremećaj vida uslijed retinitis pigmenosa, poremećaj sluha, anosmija, kardiomiopatija i poremećaji provodljivosti te ihtioza. Do nastupa obično dolazi u 20–tim godinama života. Dijagnoza se potvrđuje povišenjem fitanične kiseline u serumu i smanjenim razinama pristanične kiseline (povišenje fitanične kiseline je praćeno povišenjem pristanične kiseline u još nekoliko drugih bolesti peroksisoma).
Liječi se ograničenjem unosa fitanične kiseline hranom (<10 mg/dan), što može biti učinkovito u odgađanju ili sprječavanju simptoma, ako se započne prije nego što se simptomi pojave.