Farmakokinetika
Farmakokinetika se odnosi na procese apsorpcije, raspodjele, metabolizma i izlučivanja lijeka (vidi str. 2520).
Apsorpcija: Na apsorpciju iz probavnog sustava utječe izlučivanje želučane kiseline, stvaranje žučnih soli, vrijeme pražnjenja želuca, pokretljivost crijeva i mikrobna flora. U novorođenčadi su svi smanjeni, a u bolesnog djeteta bilo koje životne dobi mogu biti smanjeni ili povećani. Smanjeno izlučivanje želučane kiseline povećava biološku dostupnost lijekova koji su labilni u kiselom okolišu (npr. penicilin) a smanjuje biološku dostupnost slabo kiselih lijekova (npr. fenobarbital). Smanjeno stvaranje žučnih soli smanjuje biološku dostupnost lipofilnih lijekova (npr. diazepama). Usporeno pražnjenje želuca i pokretljivost crijeva produljuju vrijeme potrebno za postizanje terapijskih koncentracija, kad se lijekovi enteralnim putem primjenjuju u djece <3 mj. Još jedan od uzroka smanjene apsorpcije lijekova su enzimi koji metaboliziraju lijekove u crijevima male djece.
Injicirani lijekovi se često nepravilno apsorbiraju zbog različitosti svojih kemijskih osobina, različitosti u apsorpciji s obzirom na mjesto primjene (IM ili SC), različitosti u količini mišićne mase među djecom, te bolesti (npr. ugroženog stanja cirkulacije). U djece se općenito izbjegavaju IM injekcije zbog boli i mogućnosti oštećenja tkiva, ali kad postoji potreba za njihovom primjenom, najbolji su u vodi topljivi lijekovi jer ne precipitiraju na mjestu injekcije.
Transdermalna apsorpcija u novorođenčadi i male djece može biti pojačana jer je orožnjeli sloj tanak i jer je omjer površine tijela i tjelesne težine puno veći nego u starije djece i odraslih. Kožne promjene (npr. ogrebotine, ekcemi, opekline) pojačavaju apsorpciju u djece bilo koje dobi.
Transrektalna primjena lijeka obično je prikladna za hitne slučajeve kad IV pristup nije dostupan (npr. primjena diazepama kod epileptičnog statusa). Mjesto postavljanja lijeka u lumenu rektuma može utjecati na apsorpciju, zbog razlika u venoznim odvodnim sustavima. U male djece, također može biti češće istiskivanje lijeka.
Apsorpcija lijekova iz pluća (npr. β–agonista kod astme, plućnog surfaktanta kod hijalinomembranske bolesti) je različita, manje s obzirom na fiziološke parametre a više s obzirom na pouzdanost sprave kojom se primjenjuju i umješnosti primjene od strane bolesnika ili osobe koja se za njega brine.
Raspodjela: Raspodjela lijekova u djece se mijenja s životnom dobi, zbog razlika u sastavu tijela (osobito u izvanstaničnom odjeljku koji sadrži vodu i u ukupnoj količini vode (SL. 270–1) i vezanja s bjelančevinama plazme.
Manjoj djeci su potrebne veće doze (po kilogramu tjelesne težine) lijekova topljivih u vodi, jer voda sačinjava veći postotak njihove tjelesne težine (vidi SL. 270–1). Nasuprot tome, kako dijete raste, a zbog smanjenja postotnog udjela vode u težini tijela, potrebne su niže doze da bi se izbjegla toksičnost.
Mnogi se lijekovi vežu na bjelančevine (ponajprije albumin, α1–kiseli glikoprotein i lipoproteine); vezanje za bjelančevine ograničava raspodjelu slobodnog lijeka po cijelom tijelu. Koncentracije albumina i ukupnih bjelančevina su u novorođenčadi niže, no sa 10 do 12 mj. se približavaju razinama u odraslih. Smanjeno vezanje za bjelančevine u novorođenčadi također je uzrokovano kvalitativnim razlikama u vežućim bjelančevinama i kompetitivnom povezivanju s molekulama poput bilirubina i slobodnih masnih kiselina, koje u novorođenčadi i dojenčadi cirkuliraju u većim koncentracijama. Konačni ishod može biti povećana koncentracija slobodnog lijeka, veća dostupnost lijeka na receptorskim mjestima te postizanje farmakološkog učinka i veća učestalost neželjnih reakcija uz niže koncentracije lijeka.
Metabolizam i izlučivanje: Metabolizam i izlučivanje lijeka se razlikuju s obzirom na životnu dob, te ovise o tvari ili lijeku, no većina lijekova, a najbolji primjer su fenitoin, barbiturati, analgetici i kardioglikozidi, ima u novorođenčadi 2 do 3 puta dulji poluživot nego u odraslih osoba.
Sustav enzima citokroma P–450 (CYP450) u tankom crijevu i jetri je najvažniji poznati sustav za metaboliziranje lijekova; CYP450 enzimi inaktiviraju lijekove oksidacijom, redukcijom i hidrolizom (I razdoblje metabolizma) te hidroksilacijom i konjugacijom (II razdoblje metabolizma). Djelotvornost I razdoblja je u novorođenčadi smanjena, progresivno se povećava tijekom prvih 6 mj. života, za neke lijekove tijekom nekoliko prvih godina prelazi odrasle razine, usporava se tijekom adolescencije te obično poprima odrasle razine do kasnog puberteta. Međutim, za neke lijekove se 2 do 4 tj. nakon rođenja mogu doseći stope metabolizma odraslih (npr. barbiturati, fenitoin). Aktivnost CYP450 se također može izazvati (što smanjuje koncentracije i učinak lijekova) ili inhibirati (povećavajući koncentracije i učinak) istodobno primijenjenim lijekovima. Ulogu u metabolizmu nekih lijekova također imaju bubrezi, pluća i koža, kao i metabolizirajući enzimi u crijevima novorođenčadi. Metabolizam II razdoblja ponajprije ovisi o tvari. Sazrijevanje enzima odgovornih za konjugaciju bilirubina i paracetamola kasni; enzimi odgovorni za konjugaciju morfina potpuno su zreli čak i u prijevremeno rođene djece.
Metaboliti lijekova izlučuju se ponajprije putem žuči ili bubrega. Bubrežno izlučivanje ovisi o povezanosti s bjelančevinama plazme, protoku krvi kroz bubrege, glomerularnoj filtraciji (GF) i tubularnoj sekreciji, a koji su svi drugačiji u prve dvije godine života. U vrijeme rođenja protok plazme kroz bubrege je mali (12 ml/min) a doseže odrasle razine od 140 ml/min oko 1. god. života. Slično tome, GF u vrijeme rođenja iznosi 2 do 4 ml/min, za 2 do 3 dana se povećava na 8 do 20 ml/min i doseže odrasle razine od 120 ml/min sa 3 do 5 mj. života.
Doziranje lijekova: Zbog gore navedenih čimbenika, doziranje lijeka u djece <12 god. je uvijek funkcija dobi, tjelesne težine ili oboje. Ovakav je pristup praktičan ali nije idealan; čak i unutar populacije slične dobi i težine, potrebe za lijekom mogu biti različite, zbog razlika u metabolizmu i izlučivanju a koje su posljedica nejednake zrelosti članova populacije. Stoga, kad je to moguće, podešavanja doze se trebaju zasnivati na koncentraciji lijeka u plazmi. Na žalost, kod većine lijekova to nije moguće.