Muški hipogonadizam u djece

(Vidi i str. 1944.)

Muški hipogonadizam je smanjeno lučenje testosterona, izlučivanje sjemena ili oboje, a rijetko, smanjeni odgovor na testosteron koji dovodi do zakašnjelog puberteta, reproduktivne insuficijencije ili oboje. Dijagnoza se postavlja mjerenjem testosterona, luteinizirajućeg hormona (LH) i folikulo–stimulirajućeg hormona (FSH) u serumu te stimulacijskim testom humanim korionskim gonadotropinom ili gonadotropin–otpuštajućim hormonom. Liječenje ovisi o uzroku.

Klasifikacija

Postoje 3 oblika hipogonadizma: primarni, sekundarni, te oblik uzrokovan poremećenim djelovanjem androgena, ponajprije uslijed poremećene aktivnosti androgenih receptora (androgena rezistencija).

Primarni: Kod primarnog (hipergonadotropnog) hipogonadizma, oštećenje Leydigovih stanica remeti stvaranje testosterona, oštećuje seminiferne kanaliće ili oboje; dolazi do oligospermije ili azoospermije i povišenja gonadotropina. Najčešći uzrok je Klinefelterov sindrom; drugi uzroci su disgeneza gonada (rijetko), kriptorhizam, obostrana anorhija, aplazija Leydigovih stanica, Noonanov sindrom i miotonična distrofija. Rijetki uzroci su orhitis uslijed mumpsa, koji postaje još rjeđi kako se povećava procijepljenost, torzija testisa i trauma.

Klinefelterov sindrom je disgeneza sjemenih kanalića povezana s kariotipom 47, XXY, a suvišni X kromosom je posljedica nerazdvajanja majčinog (rjeđe očevog) para spolnih kromosoma u mejozi (vidi i str. 2454). Sindrom se obično otkriva u pubertetu, kad se opaža neodgovarajući spolni razvoj, ili još kasnije prilikom obrade neplodnosti. Dijagnoza počiva na povišenoj razini gonadotropina, dok je razina testosterona snižena ili na donjoj granici normale.

Disgeneza gonada se pojavljuje u hermafrodita, što je rijetkost.

Kod kriptorhizma jedan ili oba testisa nisu spušteni (vidi str. 2436). Etiologija je obično nepoznata. Ako jedan testis nije spušten, broj spermija može biti nešto manji, no ako nisu spuštena oba, vrlo je nizak.

Kod obostrane anorhije (sindrom nestalih testisa), testisi su vjerojatno postojali, ali su resorbirani prije ili nakon rođenja. Vanjsko spolovilo i Wolffove strukture su normalni, ali nedostaju strukture koje se razvijaju od Müllerovih kanala. Zato se smatra da je tkivo testisa moralo postojati do 12. tj. embriogeneze, jer je došlo do diferencijacije testisa a stvarali su se testosteron i Müllerov inhibitorni faktor.

Kod aplazije Leydigovih stanica, prirođeni nedostatak Leydigovih stanica uzrokuje muški psudohermafroditizam s dvosmislenim vanjskim spolovilom. Premda se Wolffovi kanali u određenoj mjeri razvijaju, stvaranje testosterona nije dovoljno za izazivanje normalne muške diferencijacije vanjskog spolovila. Müllerovih vodova nema jer Sertolijeve stanice normalno stvaraju Müllerov inhibicijski hormon. Razina gondotropina je visoka a testosterona niska.

Noonanov sindrom se javlja sporadično ili nasljeđuje autosomno dominantno. Fenotipske abnormalnosti su pretjerana elastičnost kože, hipertelorizam, ptoza, nisko položene uške, nizak rast, kratka 4. metakarpalna kost, gotsko nepce i kardiovaskularne anomalije, prvenstveno desnog srca (npr. stenoza pulmonalnog ušća, atrijski septalni defekt). Testisi su često maleni ili nespušteni. Razina testosterona može biti niska, a gonadotropina visoka.

Poremećena sinteza androgena je posljedica enzimskih poremećaja koji ometaju sintezu androgena, a koji se mogu dogoditi na bilo kojem od putova koji vode od kolesterola do dihidrotestosterona. Ovi prirođeni problemi mogu biti udruženi s prirođenom hiperplazijom nadbubrežnih žlijezda, a isti poremećaj pogađa nadbubrežne žlijezde i testise, što remeti djelovanje androgena i dovodi do dvosmislenog vanjskog spolovila (odnosno, muškog pseudohermafroditizma) različitog stupnja.

Sekundarni: Uzroci sekundarnog hipogonadizma su panhipopituitarizam, tumori hipotalamusa i hipofize, izolirani nedostatak gonadotropina, Kallmannov sindrom, Laurence– Moonov sindrom, zakašnjeli pubertet, izolirani nedostatak luteinizirajućeg hormona, Prader– Willijev sindrom te funkcionalne i stečene bolesti SŽS–a (npr. trauma, infekcija). Neke akutne bolesti i sistemske kronične bolesti (npr. kronična bubrežna insuficijencija, anoreksija nervosa) mogu izazvati hipogonadotropni hipogonadizam, koji se povlači nakon oporavka od osnovnog poremećaja. Relativni hipogonadizam postaje sve češći u bolesnika koji su preživjeli zloćudni tumor dječje dobi i bili podvrgnuti radioterapiji glave i kralježnične moždine. Kemoterapija alkilirajućim tvarima može dovesti do oštećenja testisa i relativnog hipogonadizma.

Panhipopituitarizam može prouzročiti prirođena bolest ili anatomska anomalija (npr. septo–optička displazija ili Dandy–Walkerova malformacija), dovodeći do manjka hipotalamičkih otpuštajućih faktora ili hormona hipofize. Stečeni hipopituitarizam može biti posljedica tumora ili njihova liječenja, vaskularnih poremećaja, infiltrativne bolesti (npr. sarkoidoze, Langerhansove histiocitoze), infekcija (npr. encefalitisa, meningitisa) ili traume. Hipopituitarizam u djetinjstvu može izazvati zaostajanje u rastu, hipotireozu, diabetes insipidus, hipoadrenalizam i izostanak spolnog razvoja u doba kad se očekuje pubertet. Nedostatak hormona, bilo da se radi o hormonima adeno– ili neurohipofize, može biti različit i višestruk.

Kallmannov sindrom je obilježen anosmijom zbog aplazije ili hipoplazije olfaktornih režnjeva mozga i hipogonadizmom zbog nedostatka hipotalamičnog hormona koji oslobađa gonadotropin (GnRH). Nastaje kada fetalni neuroni koji luče GnRH ne migriraju iz olfaktorne regije u hipotalamus. Genski poremećaj je poznat; nasljeđivanje je obično vezano za X kromosom. Ostale manifestacije sindroma su mikrofalus, kriptorhizam, poremećaji u središnjoj liniji tijela i ageneza jednog bubrega.

Laurence–Moonov sindrom se očituje gojaznošću, umnom zaostalošću, pigmentnim retinitisom i polidaktilijom.

Zakašnjeli pubertet je izostanak tjelesnog razvoja, tj. puberteta u dječaka ≥14 god. Mnogi u obiteljskoj anamnezi imaju kašnjenje spolnog razvoja u roditelja ili brata. Većina tih dječaka pokazuje neke znakove spolnog sazrijevanja do 18. god. ili ima koštanu dob od barem 12 god. (prosječna dob u kojoj se po prvi put opaža povećanje testisa). Ovi su dječaci obično u djetinjstvu i/ili adolescenciji niskog rasta, ali na kraju dosegnu normalnu visinu. Brzina rasta je gotovo normalna, a krivulja rasta je usporedna s najnižom percentilom krivulje rasta; nagli pubertetski rast kasni. Kad se koštana dob nanese na krivulju rasta, ona se u osnovi podudara s genetski zacrtanom percentilnom krivuljom. Dijagnoza se postavlja isključivanjem manjka hormona rasta, hipotireoze i hipogonadizma (primarnog ili uzrokovanog nedostatkom gonadotropina).

Izolirani nedostatak luteinizirajućeg hormona (LH) (sindrom fertilnog eunuha) je monotropni gubitak lučenja LH u dječaka; razina folikulo–stimulirajućeg hormona (FSH) je normalna. U pubertetu je rast testisa normalan, jer se najveći dio zapremnine testisa sastoji od sjemenskih kanalića, koji reagiraju na FSH. Razvoj kanalića omogućava spermatogenezu. Međutim, nedostatak LH dovodi do atrofije Leydigovih stanica i manjka testosterona. Zato takvi dječaci nikad ne razvijaju normalne sekundarne spolne osobine, ali nastavljaju rasti, dosežući eunuhoidne proporcije, jer se epifize pravodobno ne zatvaraju.

Prader–Willijev sindrom se očituje smanjenom aktivnošću ploda u majčinoj utrobi, slabim napredovanjem u ranom djetinjstvu, gojaznošću u djetinjstvu i adolescenciji, mišićnom hipotonijom, umnom zaostalošću i hipogonadotropnim hipogonadizmom. Sindrom nastaje zbog delecije ili prekida jednog ili više gena na proksimalnom dijelu dugog kraka očevog 15. kromosoma ili zbog uniparentalne disomije majčinog 15. kromosoma. Slabo napredovanje uslijed mišićne hipotonije i poteškoće pri hranjenju se obično povlače između 6. i 12. mjeseca života. Od 12 do 18 mj. života pa nadalje, nekontrolirano prejedanje dovodi do prekomjernog debljanja i psiholoških tegoba; najupadljivija je pletorična gojaznost. Brzo dobivanje na težini se nastavlja do odrasle dobi; konačni rast ostaje nizak. Znakovi sindroma su emocionalna labilnost, loše razvijene grube motoričke sposobnosti, poremećaji lica (npr. uski bitemporalni razmak, bademaste oči, usta s tankim, prema dolje okrenutim usnicama) i poremećaji kostura (npr. skolioza, kifoza, osteopenija). Šake i stopala su sitni. Ostale značajke su kriptorhizam te hipoplastični penis i skrotum.

Simptomi i znakovi

Klinička slika ovisi o tome da li, kada i kako je poremećeno stvaranje testosterona i sjemena. Klinička slika u odraslih je opisana na str. 1944.

Ako do nedostatka androgena ili poremećaja njihove aktivnosti dođe u 1. tromjesečju (<12 tj. gestacije), diferencijacija unutarnjih Wolffovih kanala i vanjskog spolovila nije odgovarajuća. Klinička slika može varirati od dvosmislenog vanjskog spolovila (odnosno, muškog pseudohermafroditizma) do vanjskog spolovila normalnog ženskog izgleda. Nedostatak androgena u 2. i 3. tromjesečju može uzrokovati mikrofalus te kriptorhizam ili nepotpuno spuštanje testisa.

Nedostatak androgena u ranom djetinjstva nema značajnijih posljedica, ali ako se isti pojavi u doba kad se očekuje pubertet, poremećen je sekundarni spolni razvoj. Takvi bolesnici imaju loše razvijene mišiće, visok glas, neodgovarajući rast penisa i testisa, maleni skrotum, oskudnu pubičnu i pazušnu dlakavost i nemaju dlakavosti po tijelu. Može doći do ginekomastije i eunuhoidnih tjelesnih proporcija (raspon raširenih ruku je za 5 cm veći od visine tijela; donja polovina tijela je duža od gornje za >5 cm) jer zatvaranje epifiza kasni pa se rast dugih kostiju nastavlja.

Dijagnoza

Na dijagnozu se često posumnja na osnovi razvojnih poremećaja ili zakašnjelog puberteta, no potrebno ju je potvrditi pretragama, uključujući mjerenje testosterona, LH i FSH. Razine LH i FSH su osjetljiviji pokazatelji od razine testosterona, osobito za otkrivanje primarnog hipogonadizma.

Razine LH i FSH također pomažu kod utvrđivanja je li hipogonadizam primarni ili sekundarni. Visoke razine, čak i uz niske normalne vrijednosti testosterona ukazuju na primarni hipogonadizam, a razine koje su niske ili niže od očekivanih za razinu testosterona ukazuju na sekundarni hipogonadizam. U dječaka niskog rasta, zakašnjeli pubertetski razvoj, niski testosteron te niski LH i FSH mogu ukazivati na kašnjenje tjelesnog razvoja. Povišene razine FSH u serumu, uz normalni serumski testosteron i normalne razine LH, tipično ukazuje na poremećenu spermatogenezu ali neoštećeno stvaranje testosterona. Kod primarnog hipogonadizma je važno odrediti kariotip, zbog pronalaženja Klinefelterova sindroma.

Mjerenje testosterona, FSH i LH u svrhu dijagnosticiranja hipogonadizma zahtijeva znanje o tome u kolikoj mjeri razine variraju. Prije puberteta, razina testosterona u serumu iznosi <20 ng/dl (<0,7 nmol/L) a u odrasloj dobi je razina >300 do 1200 mg/dl. Lučenje testosterona u serum je ponajprije cirkadijalno. U 2. polovici puberteta razina je noću viša od one tijekom dana. Jednim se uzrokom može utvrditi jesu li razine cirkulirajućeg testosterona normalne. Budući da je 98% testosterona u serumu vezano za bjelančevine nosače (testosteron–vežući globulin), promjene u razinama ovih bjelančevina mijenjaju ukupne razine testosterona.

Za utvrđivanje razina LH i FSH, treba se uzeti 3 uzorka krvi, u razmacima od 20 min. Ovakvim se pristupom povećava vjerojatnost otkrivanja pulsacija LH, do kojih dolazi u razmacima od 90 do 120 min. Razine LH i FSH u serumu su obično <5 milijuna i.j./ml prije puberteta, a kolebaju između 5 i 20 milijuna i.j./ ml u 2. polovici puberteta i u odrasloj dobi.

Stimulacijskim testom humanim korionskim gonadotropinom (hCG) ispituje se postoji li i kakva je sekretorna sposobnost tkiva testisa; djeci se daje 100 i.j./kg hCG–a. hCG potiče Leydigove stanice, jednako kao što to čini i LH, jer imaju podjedinicu iste građe, te stimulira stvaranje testosterona u testisu. Razina testosterona bi se nakon 3 do 4 dana trebala podvostručiti.

Stimulacijski test pomoću GnRH se izvodi u dječaka kako bi se razlučilo je li uzrok hipogonadotropnog hipogonadizma disfunkcija hipotalamusa ili hipofize. Intravenski se brzo injicira GnRH (2,5 μg/kg) ili leuprolid acetat (500 μg). Injekcija potiče hipofizu na sekreciju LH i FSH, koji se mjere svakih 20 do 30 min tijekom 2 h. U djetinjstvu i ranom pubertetu, kao odgovor na GnRH pretežito dolazi do porasta FSH, uz mali ili nikakav porast LH. U pubertetu, LH i FSH odgovaraju manje–više jednako (podvostručenjem ili potrostručenjem). Neodgovarajući ili nikakav porast FSH i LH može ukazivati na hipopituitarizam.

Liječenje

Kriptorhizam se liječi rano, kako bi se otklonila zabrinutost zbog razvoja raka u odrasloj dobi te zbog sprječavanja torzije testisa (vidi str. 2437).

Kod sekundarnog hipogonadizma se liječi osnovna bolest hipofize ili hipotalamusa. Općenito, cilj je nadomještanje androgena niskom dozom koja se progresivno povećava tijekom 18 do 24. mj.

Adolescentima s nedostatkom androgena treba u injekcijama davati testosteron enantat ili cipionat dugog djelovanja u dozi od 50 mg svakih 2 do 4 tj.; doza se tijekom 18 do 24 mj. povećava do 200 mg. Isto tako, može se primijeniti transdermalni flaster ili gel.

Liječenjem Kallmannova sindroma hCG– om može se ispraviti kriptorhizam i uspostaviti plodnost. Pulsatilno liječenje s GnRH, primjenjivano pod kožu prijenosnom pumpicom dovodi do endogenog lučenja spolnih steroida, progresivne virilizacije, te čak do fertilnosti.

U slučaju izoliranog nedostatka LH, testosteron se zahvaljujući aromatazi pretvara u estrogen, te dovodi do normalnog zatvaranja epifiza.