Manjak 21-hidroksilaze

Manjak 21–hidroksilaze (CYP21A2) uzrokuje poremećenu pretvorbu prekursora u kortizol, dovodeći do virilizacije te ponekad teške hiponatrijemije i hiperkalijemije. Dijagnoza se postavlja određivanjem kortizola, njegovih prekursora i androgena nadbubrežne žlijezde, ponekad nakon primjene ACTH. Liječi se glukokortikoidom uz, ako je potrebno, mineralokortikoid, te u nekih bolesnica s dvosmislenim spolovilom, kirurškom rekonstrukcijom.

Nedostatak 21–hidroksilaze uzrokuje 90% svih slučajeva prirođene hiperplazije nadbubrežne žlijezde. Incidencija iznosi od 1/10.000 do 1/15.000 živorođene djece. Nedostatak potpuno ili djelomice sprječava pretvorbu adrenalnih prekursora u kortizol i aldosteron, dovodeći do povišenja razina progesterona, 17–hidroksiprogesterona, dehidroepiandrosterona (DHEA, androgena slabog djelovanja koji maskulinizira pogođenu žensku djecu) i androstenediona. Razine deoksikortikosterona, deoksikortizola, kortizola i aldosterona u plazmi su niske ili ih uopće nema.

Potpuni nedostatak 21–hidroksilaze, oblik s gubitkom soli, čini 70% slučajeva nedostatka 21–hidroksilaze. Oblik s gubitkom soli (ponekad zvan klasičnim oblikom prirođene hiperplazije nadbubrežne žlijezde) je najteži oblik nedostatka 21–hidroksilaze; uopće nema izlučivanja aldosterona, što dovodi do hiponatrijemije, hiperkalijemije i povećane aktivnosti renina u plazmi. Djelomični nedostatak 21–hidroksilaze uzrokuje lakši oblik, bez gubitka soli, kod kojega su razine aldosterona normalne ili samo malo snižene.

Simptomi i znakovi

Oblik bolesti s gubitkom soli uzrokuje hiponatrijemiju (ponekad tešku), hiperkalijemiju i hipotenziju kao i virilizaciju. Ako se ne dijagnosticira i ne liječi, ovaj oblik može dovesti do po život opasne adrenalne krize, s povraćanjem, proljevom, hipoglikemijom, hipovolemijom i šokom.

Djevojčice s ovim oblikom bolesti imaju dvosmisleno vanjsko spolovilo, povećan klitoris, srasle velike usne i urogenitalni sinus umjesto odvojenih otvora mokraćne cijevi i rodnice. Muška djeca u pravilu pokazuju normalan razvoj spolovila. Kad je nedostatak enzima puno blaži, novorođenčad pokazuje slabu ili nikakvu virilizaciju, no višak androgena se očituje kasnije, ranom pojavom pubične dlakavosti i ubrzanjem rasta u oba spola, povećanjem klitorisa u djevojčica a povećanjem penisa i ranijim produbljenjem glasa u dječaka.

U ženske djece, osobito one s oblikom bolesti praćenim gubitkom soli, u odrasloj dobi može biti poremećena reproduktivna sposobnost, mogu imati sraštena labija i anovulatorne cikluse ili amenoreju. Neki muški s oblikom praćenim gubitkom soli su u odrasloj dobi fertilni, dok drugi imaju disfunkciju Leydigovih stanica, snižen testosteron i poremećenu spermatogenezu. Većina pogođenih muškaraca s oblikom bolesti bez gubitka soli su fertilni, čak i ako nisu liječeni, no u nekih je spermatogeneza poremećena. Osobe s oblikom bolesti bez gubitka soli imaju normalan krvni tlak.

Dijagnoza

Prenatalni probir i dijagnoza (te pokusno liječenje) su mogući; ako je opasnost velika (npr. fetus ima bolesnog brata ili sestru s genskim poremećajem), analiziraju se geni CYP21. U djece i odraslih se može utvrditi nosilaštvo (heterozigotnost).

Novorođenčadi se, za probir, određuje serumska razina 17–hidroksiprogesterona u osušenoj krvi na filtar papiru. Ako su nađene vrijednosti povišene u usporedbi s vrijednostima za odgovarajuću dob, dijagnoza se mora potvrditi otkrivanjem niske razine deoksikortizola, kortizola, deoksikortikosterona, progesterona i 17–hidroksiprogesterona te otkrivanjem visoke razine DHEA i androstenediona u punoj krvi novorođenčeta. Dijagnoza je rijetko nesigurna, i tada se razina ovih hormona mora mjeriti prije, i 60 min. nakon primjene ACTH (ACTH ili kosintropinski stimulacijski test). U bolesnika koji simptome razviju kasnije, stimulacijski test s ACTH može pomoći, no može biti potrebna genotipizacija. U djece s oblikom praćenim gubitkom soli je razina deoksikortikosterona, kortikosterona i aldosterona niska, a razina renina visoka. Razina metabolita kortizolskih prekursora (npr. pregnanetriola) i androgenih prekursora (npr. 17–ketosteroida) u mokraći je također visoka, ali se rijetko određuju u dijagnostičke svrhe.

Liječenje

Adrenalnu krizu u djece treba hitno liječiti IV tekućinama. Stresne doze hidrokortizona (100 mg/m²/dan) se primjenjuju trajnom IV infuzijom; kroz nekoliko tjedana se doze smanjuju do fiziološkije nadomjestne doze. Ako se sumnja na oblik s gubitkom soli, također se primjenjuju stresne doze hidrokortizona, za sprječavanje adrenalne krize.

Liječenje se nastavlja kortikosteroidima u svrhu nadomještanja nedostatka steroida (tipično, oralni hidrokortizon u dozi od 5 do 8 mg/m ²3×/dan ili prednizon u dozi od 1,5 do 2 mg/m ²2×/dan). Deksametazon se daje samo adolescentima nakon puberteta i odraslima. Kad je oralna primjena nepouzdana, djeci se može dati kortizon acetat u dozi od 18 do 36 mg/m² IM svaka 3 dana. Terapijski odgovor se u dojenčadi kontrolira svaka 3 mj., a u djece >12 mj. svaka 3 do 4 mj. Pretjerana primjena kortikosteroida dovodi do iatrogene Cushingove bolesti koja uzrokuje gojaznost, usporeni rast i zakašnjelo sazrijevanje kostiju. Nedovoljna primjena dovodi do nesposobnosti supresije ACTH, s posljedičnom hiperandrogenemijom koja izaziva virilizaciju i smanjenu brzinu rasta u djece, te u konačnici do prijevremenog prestanka rasta. Nadzor uključuje mjerenje razine 17–hidroksiprogesterona i DHEA ili androstenediona u serumu, kao i određivanje brzine rasta i sazrijevanja kostiju svake godine.

Kod oblika s gubitkom soli liječenje se nastavlja kortikosteroidima ali i nadomještanjem mineralokortikoida za uspostavljanje homeostaze Na i K. Ako dođe do gubitka soli, oralno se primjenjuje fludrokortizon (obično 0,1 mg 1×/dan, u rasponu od 0,05 do 0,3 mg). Dojenčadi je obično potrebno oralno nadomještanje soli otprilike 1 god. Pažljiv nadzor tijekom liječenja je od ključne važnosti.

Ženskoj djeci može biti potrebna kirurška rekonstrukcija s redukcijskom klitoroplastikom i konstrukcijom otvora rodnice. Često je u odrasloj dobi potrebna dodatna operacija, no uz odgovarajuću skrb i pozornost na psihoseksualne tegobe, može se očekivati normalan spolni život i plodnost.

Za prenatalno liječenje, majci se daje kortikosteroid (obično deksametazon) kako bi se suprimiralo izlučivanje ACTH iz hipofize te na taj način spriječilo maskulinizaciju ženskih fetusa. Liječenje, koje je pokusno, mora započeti u prvih nekoliko mjeseci gestacije.