Cistična fibroza

Cistična fibroza je nasljedna bolest egzokrinih žlijezda koja pogađa ponajprije probavni i dišni sustav. Ona dovodi do KOBP–a, insuficijencije egzokrinog dijela gušterače i abnormalnog povišenja elektrolita u znoju. Dijagnoza se postavlja pretragom znoja ili otkrivanjem 2 mutacija cistične fibroze u bolesnika s karakterističnim simptomima. Liječenje je potporno, pomoću agresivne interdisciplinarne zdravstvene skrbi.

Cistična fibroza (CF) je najčešća genska bolest bijele rase koja dovodi do skraćenja životnog vijeka. U SAD–u se pojavljuje u oko 1/ 3300 živorođene djece bijele rase, 1/15.300 živorođene djece crne rase i 1/32.000 živorođene djece američko azijskog podrijetla. Zbog poboljšanja liječenja i produljenja očekivanog trajanja života, 40% bolesnika su odrasle osobe.

CF se prenosi autosomno recesivno u oko 3% bijelaca. Odgovorni gen je smješten na dugom kraku kromosoma 7q. On kodira s membranom povezanu bjelančevinu nazvanu transmembranski regulator cistične fibroze (CFTR). Najčešća mutacija gena, ΔF508, dovodi do nedostatka fenilalaninskog ostatka na 508. mjestu CFTR bjelančevine i nalazi se u oko 70% CF alela; za preostalih 30% odgovorno je >1200 mutacija koje se pojavljuju rjeđe. Premda je točna uloga CFTR–a nepoznata, čini se kako je on dio Cl kanala kojim upravlja cAMP, regulirajući prijenos Cl i Na kroz membranu epitela. Heterozigoti mogu pokazivati neupadljive promjene prijenosa elektrolita kroz epitel, ali su klinički zdravi.

Patofiziologija

Zahvaćene su gotovo sve egzokrine žlijezde, ali u različitom opsegu i različitom stupnju težine. Žlijezde

  • mogu biti začepljene gustom ili čvrstom eozinofilnom tvari u lumenima izvodnih kanala (gušterače, žlijezda probavnog sustava, žučnog mjehura, submaksilarnih žlijezda)

  • se mogu doimati histološki promijenjenima i stvarati prekomjernu količinu sekreta (traheobronhalne i Brunnerove žlijezde)

  • se mogu doimati histološki urednima, ali izlučivati prekomjernu količinu Na i Cl (znojnice, parotida i male žlijezde slinovnice).

Kao posljedica poremećenog razvoja vas deferensa ili drugih oblika opstruktivne azoospermije, u 98% odraslih muškaraca dolazi do neplodnosti. U žena je plodnost smanjena uslijed izlučivanja guste cervikalne sluzi, premda su mnoge žene s CF iznijele trudnoću do termina. Međutim, incidencija komplikacija sa strane majke i prijevremenih poroda je povećana.

Pluća: Pluća su obično u vrijeme poroda histološki uredne građe. Oštećenje pluća vjerojatno započinje difuznim začepljenjem malih dišnih putova abnormalno gustom sluzi. Kao posljedica začepljenja i infekcije dolazi do bronhiolitisa i začepljenja dišnih putova mukopurulentim sekretom. Promjene na bronhima su učestalije od promjena na parenhimu. Emfizem nije upadljiv. Kako promjene na plućima napreduju, stijenka bronha se zadebljava; lumen se ispunjava gnojnim, gustim sekretom; razvijaju se područja atelektaze a hilarni limfni čvorovi se povećavaju. Kronična hipoksija dovodi do hipertrofije mišićnog sloja u stijenkama plućnih arterija, plućne hipertenzije i hipertrofije desne klijetke. Oštećenje pluća može biti većim dijelom izazvano upalom uslijed otpuštanja proteaza iz neutrofila unutar dišnih putova. Ispirak dobiven bronhioalveolarnom lavažom, čak i rano tijekom života, sadrži veliki broj neutrofila i povećane koncentracije neutrofilne elastaze, DNK i IL–8.

Kronična plućna bolest razvija se skoro uvijek i dovodi do povremenih egzacerbacija s infekcijom, upalom i progresivnim pogoršanjem plućne funkcije. U ranom tijeku bolesti, najčešće izolirani patogen iz dišnog sustava je Staphylococcus aureus, no s napredovanjem bolesti najčešće se izolira Pseudomonas aeruginosa. Jedinstvena je povezanost mukoidne varijante Pseudomonaas s CF. Naseljavanje s Burkholderia cepacia se zbiva u do 7% odraslih bolesnika i može biti povezano s naglim pogoršanjem plućne funkcije.

Simptomi i znakovi

Najraniji znak može biti mekonijski ileus uslijed začepljenja crijeva gustim mekonijem (vidi str. 2285), a nalazi se u 15 do 20% bolesne djece. Često je povezan s volvulusom, perforacijom, atrezijom, te ga, osim u rijetkim iznimkama, slijede ostali znakovi CF. CF može također biti povezana sa zakašnjelim ispuštanjem mekonija u novorođenčeta te sindromom mekonijskog čepa (prolaznim oblikom opstrukcije distalnog dijela crijeva uslijed jednog ili više čepova isušenog mekonija u anusu ili debelom crijevu).

U djece s mekonijskim ileusom, nastupu bolesti može prethoditi kašnjenje u dosizanju porodne težine i odgovarajuće dobivanje na težini u dobi od 4 do 6 tj. života.

U dojenčadi s CF koja se hrane majčinim mlijekom ili zamjenskim pripravkom na osnovi bjelančevina soje može se razviti hipoproteinemija s edemima i anemijom, uzrokovana malapsorpcijom bjelančevina.

Pedeset posto djece dolazi s plućnim simptomima, koji često započinju u ranom djetinjstvu. Česte su opetovane ili kronične infekcije koje se očituju kašljem i piskutavim bronhalnim zvukom. Kašalj stvara najviše poteškoća a često je praćen iskašljavanjem, zagrcavanjem, povraćanjem i poremećajem spavanja. S napredovanjem bolesti dolazi do uvlačenja međurebrenih mišića, uporabe pomoćne dišne muskulature, razvoja bačvastog prsnog koša, batićastih prstiju i cijanoze. Zahvaćanje gornjeg dijela dišnog sustava uključuje polipozu nosa te kronični ili opetovani sinuitis. U adolescenata može doći do zakašnjelog rasta, zakašnjelog početka puberteta i slabijeg podnošenja tjelesnih napora. Plućne komplikacije u adolescenata i odraslih obuhvaćaju pneumotoraks, hemoptizu i zatajenje desnog srca zbog plućne hipertenzije.

Insuficijencija gušterače je klinički očita u 85 do 90% djece, obično u ranoj životnoj dobi a može biti progresivna. Manifestacije su učestale, obilne i masne stolice neugodna mirisa; izbočenost trbuščića i slabo napredovanje u rastu uz smanjenu količinu potkožnog masnog tkiva i smanjenje mišićne mase unatoč normalnom ili povećanom apetitu. Do prolapsa rektuma dolazi u 20% neliječene dojenčadi i male djece. Uslijed manjka vitamina topljivih u masti može doći do razvoja kliničkih simptoma.

Pretjerano znojenje tijekom vrućina ili kod povišenja tjelesne temperature može dovesti do hipotonične dehidracije i cirkulacijskog kolapsa. U područjima sa suhom klimom, znak bolesti može biti kronična metabolička alkaloza. Stvaranje kristalića soli i slani okus kože jako ukazuju na CF.

U 17% bolesnika dobi 13 god., razvija se dijabetes tipa 1 a multilobularna bilijarna ciroza uz varikozitete i portalnu hipertenziju razvija se u 5 do 6% bolesnika. Kronična i/ili ponavljajuća bol u trbušnoj šupljini može biti povezana s invaginacijom, peptičkim vrijedom, periapendiksnim apscesom, pankreatitisom, gastroezofagealnim refluksom, ezofagitisom, bolešću žučnog mjehura ili epizodama djelomičnog začepljenja crijeva zbog pretjerano gustog fekalnog sadržaja. Ostale komplikacije su osteopenija/osteoporoza i povremene artralgije/artritis.

Dijagnoza

Na dijagnozu ukazuje karakteristična klinička slika, a potvrđuje ju pretraga znoja ili nalaz 2 poznate mutacije CF. Dijagnoza se obično potvrđuje tijekom dojenačke dobi ili ranog djetinjstva, no otkrivanju sve do adolescencije ili rane odrasle dobi promakne i do 10% bolesnika.

Jedina pouzdana pretraga znoja je kvantitativna pilokarpinska jontoforeza: farmakološki se, pomoću pilokarpina izazove lokalizirano znojenje; izmjeri se količina znoja i odredi koncentracija Cl u njemu. U bolesnika u kojih se na osnovi kliničke slike ili opterećene obiteljske anamneze sumnja na bolest, dijagnozu potvrđuje koncentracija Cl >60 mEq/L. U dojenčadi, koncentracija Cl >30 mEq/L jako ukazuje na CF. Lažno negativni rezultati su rijetki (oko 1:1000 bolesnika s CF ima koncentraciju Cl u znoju <50 mEq/L) ali do njih može doći u slučaju edema i hipoproteinemije ili pri sakupljanju neodgovarajućih količina znoja. Lažno pozitivni rezultati obično su povezani s tehničkom pogrješkom. Prolazno povišenje koncentracije Cl u znoju zbiva se u povezanosti s psihosocijalnim čimbenicima (zlostavljanje, zanemarivanje) i u bolesnika s anoreksijom nervozom. Premda su rezultati pouzdani nakon prvih 24 h života, prije 3 do 4 tj. života može biti teško dobiti odgovarajući uzorak znoja (>75 mg na filter papiru ili >15 μL u mikropipeti). Premda se s godinama koncentracija Cl normalno blago povećava, ovaj test je svejedno pouzdan i u odraslih osoba.

Mala podskupina bolesnika, koji imaju tzv. atipičnu CF ima kronični Pseudomonas bronhitis, normalnu funkciju gušterače i normalne ili granične koncentracije Cl u znoju. Funkcija gušterače je normalna u bolesnika s jednom ili dvije “blage” CF mutacije, dok do insuficijencije gušterače dolazi samo u bolesnika s 2 “teške” mutacije. Testiranje na postojanje mutacija je indicirano u bolesnika s kliničkom slikom CF ali normalnim ili graničnim rezultatima pretrage znoja.

U bolesnika s 1 fenotipskom osobinom koja odgovara CF ili onih u čijoj anamnezi postoji brat ili sestra s CF, dijagnoza se također može potvrditi otkrivanjem 2 poznate mutacije CF.

Bolesnici s CF imaju povećane razlike transepitelnih potencijala u nosu, uslijed pojačane reapsorpcije Na preko epitela koji je relativno nepropustan za Cl. Ovo opažanje može imati dijagnostičku vrijednost kad je koncentracija Cl u znoju normalna ili granična a 2 mutacije CF ne budu otkrivene.

U novorođenčadi s CF je povišena koncentracija imunoreaktivnog tripsina u serumu. Mjerenje ovog enzima zajedno s analizom mutacija i pretragom znoja čini osnovu programa novorođenačkog probira koji se provodi u mnogim dijelovima svijeta.

U parova kod kojih su oba partnera nosioci CF (što se obično otkriva time što već imaju bolesno dijete ili prekoncepcijskim/prenatalnim probirom), pretraga na mutacije može se rabiti za preimplantacijsku ili prenatalnu dijagnostičku pretragu. U SAD–u se danas preporučuje da probir na nosioce bude dio rutinske prekoncepcijske ili prenatalne porodničke zdravstvene skrbi. Ultrazvučni pregled fetusa koji nalazi ehogena (hiperehogena) crijeva također može predvidjeti povećana opasnost od CF; u takvim slučajevima treba ponuditi pretragu za otkrivanje mutacija.

U bolesnika s insuficijencijom gušterače, sadržaj dvanaesnika je abnormalno gust i pokazuje nedostatak ili smanjenje enzimske aktivnosti te smanjenu koncentraciju HCO3; tripsin i kimotripsin u stolici su sniženi ili ih nema. Za procjenu insuficijencije gušterače zlatni je standard pretraga stimulacijom sekretin–pankreozimina; međutim, ta je pretraga invazivna i tehnički se teško izvodi. Neinvazivno, posredno određivanje funkcije gušterače može se izvesti mjerenjem izlučene masti u stolici tijekom 72 h, ili mjerenjem koncentracije humane pankreatične elastaze u stolici. Potonje mjerenje je pouzdano čak i u prisutnosti egzogenih enzima gušterače. Oko 40% starijih bolesnika ima krivulju oralnog testa tolerancije glukoze koja odgovara diabetes mellitusu; abnormalna tolerancija glukoze je izazvana smanjenim i zakašnjelim inzulinskim odgovorom a u 17% bolesnika se razvija o inzulinu ovisni diabetes mellitus.

Rendgenska slika pluća i CT visokog razlučivanja mogu, kao najranije znakove, pokazati prenapuhnutost i zadebljanje stijenke bronha. Kasnije promjene uključuju područja infiltracije, atelektaze i povećanje hilarnih limfnih čvorova. Kod uznapredovale bolesti dolazi do segmentalne ili lobarne atelektaze, stvaranja cista, bronhiektazija te povećanja sjene plućne arterije i desne klijetke. Karakteristična su granajuća, prstolika zasjenjenja koja predstavljaju začepljenje proširenih bronha sa sluzi. U skoro svim slučajevima, rendgen i CT sinusa pokazuju trajna zasjenjenja paranazalnih sinusa.

Testovi plućne funkcije ukazuju na hipoksiju; smanjenje forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC), forsiranog ekspiracijskog volumena u 1 s (FEV1), forsiranog ekspiracijskog protoka između 25 i 75% izdahnutog volumena (FEF25–75) i omjera FEV1/FVC; te povišenje rezidualnog volumena i omjera rezidualnog volumena naprama ukupnom kapacitetu pluća. Pedeset posto bolesnika ima znakove reverzibilnog začepljenja dišnih putova koje se očituje poboljšanjem plućne funkcije nakon primjene bronhodilatatora u vidu aerosola.

Prognoza

Tijek bolesti uvelike ovisi o stupnju zahvaćenosti pluća. Pogoršanje je neizbježno, što dovodi do invalidnosti i, konačno do smrti, obično uzrokovane kombinacijom zatajenja pluća i plućnog srca. U proteklih 5 desetljeća prognoza se neprekidno poboljšavala, uglavnom zbog agresivnog liječenja prije nastupa ireverzibilnih promjena na plućima. Srednje preživljenje u SAD–u iznosi do 35 godina. Dugoročno preživljavanje je značajno bolje u bolesnika bez insuficijencije gušterače. Nešto lošija prognoza je povezana sa ženskim spolom, ranim naseljavanjem mukoidnog Pseudomonasa, kada bolest započinje dišnim simptomima, kod izlaganja duhanskom dimu i kad postoji hiperreaktivnost dišnih putova. Najbolji prognostički čimbenik je FEV1 (referentne vrijednosti ovise o dobi i spolu).

Liječenje

Sveobuhvatno i intenzivno liječenje treba voditi iskusan kliničar u suradnji s interdisciplinarnim timom, koji uključuje druge liječnike specijaliste, medicinske sestre, nutricioniste, fizikalne i respiratorne terapeute, savjetnike, ljekarnike i socijalne radnike. Ciljevi liječenja su održavanje odgovarajuće uhranjenosti, prevencija ili agresivno liječenje plućnih i drugih komplikacija, očuvanje tjelesne aktivnosti i pružanje odgovarajuće psihosocijalne potpore. Uz odgovarajuću potporu većina se bolesnika može, s obzirom na svoju dob, prilagoditi na životne uvjete kod kuće i u školi. Unatoč bezbrojnim poteškoćama, profesionalni i bračni uspjesi bolesnika su zadivljujući.

Liječenje plućnih tegoba usmjerava se na sprječavanje začepljenja dišnih putova i na profilaksu i kontrolu plućnih infekcija. Profilaksa plućnih infekcija uključuje održavanje imunosti na pertusis, Haemophilus influenzae, varicelu, Streptococcus pneumoniae, i ospice te redovito godišnje cijepljenje protiv gripe. U bolesnika izloženih gripi, profilaktički se može primijeniti inhibitor neuraminidaze. Dokazano je kako je, u svrhu prevencije infekcije respiratornim sincicijskim virusom primjena palivizumaba u dojenčadi bezopasna, no njegova učinkovitost nije potkrijepljena.

Na prvi znak zahvaćanja pluća, preporučuje se fizikalna terapija koja se sastoji od položajne drenaže, lupkanja, vibracije i potpomognutog iskašljavanja (vidi str. 377). U starijih bolesnika mogu biti učinkoviti drugi načini pročišćavanja dišnih putova, poput aktivnog disanja, autogene drenaže, sprava s pozitivnim ekspiratornim tlakom i prsluka za mehaničko vanjsko disanje. Kod reverzibilnog začepljenja dišnih putova mogu se oralno i/ili putem aerosola primjenjivati bronhodilatatori a putem aerosola i kortikosteroidi. Liječenje O2 indicirano je u bolesnika s teškom dišnom insuficijencijom i hipoksijom.

Mehanička ventilacija općenito nije indicirana kod kroničnog dišnog zatajenja. Njezina primjena bi, uz kirurški zahvat, trebala biti ograničena na bolesnike s dobrim osnovnim stanjem bolesti kod kojih se razviju akutne reverzibilne dišne komplikacije ili na bolesnike kod kojih je presađivanje pluća neizbježno. Od koristi može također biti neinvazivna ventilacija pozitivnim tlakom nosnim putem ili putem maske. IPPB aparate ne bi trebalo koristiti jer mogu izazvati pneumotoraks. Naveliko se primjenjuju oralni ekspektoransi, ali je malo podataka koji potvrđuju njihovu učinkovitost. Primjena antitusika se ne preporučuje. Dokazano je kako dugoročna svakodnevna primjena dornaze alfa (rekombinantne humane deoksiribonukleaze) usporava pogoršanje plućne funkcije i smanjuje učestalost pogoršanja od strane dišnog sustava.

Pneumotoraks se može liječiti zatvorenom drenažom prsnog koša. Pri liječenju opetovanih pneumotoraksa učinkovita je otvorena torakotomija ili torakoskopija s resekcijom pleuralnih bula te spužvastom abrazijom pleuralnih površina.

Obilna ili opetovana hemoptiza liječi se embolizacijom zahvaćenih bronhalnih arterija.

Oralna primjena kortikosteroida je indicirana u dojenčadi s dugotrajnim bronhiolitisom i u bolesnika s refraktornim bronhospazmom, alergijskom bronhopulmonalnom aspergilozom i upalnim komplikacijama (npr. artritisom, vaskulitisom). Dugotrajna primjena kortikosteroida svaki drugi dan može usporiti pogoršanje dišne funkcije, no ne preporučuje se za rutinsku primjenu zbog komplikacija povezanih s kortikosteroidima. Bolesnike koji primaju kortikosteroide treba pažljivo nadzirati zbog mogućih poremećaja metabolizma ugljikohidrata i linearnog zastoja u rastu.

Dokazano je kako ibuprofen, primjenjivan u dozi dovoljnoj da se tijekom više godina dosegne vrhunac koncentracije u plazmi između 50 i 100 μg/ml, usporava pogoršanje plućne funkcije, osobito u djece između 5 i 13 god. Odgovarajuća se doza mora prilagoditi pojedincu na osnovi farmakokinetičkih istraživanja.

Antibiotike bi trebalo primjenjivati u bolesnika sa simptomima, za liječenje bakterijskih infekcija dišnog sustava a prema rezultatu kulture i antibiograma. Kod stafilokone infekcije lijek izbora je penicilin otporan na penicilinazu (npr. kloksacilin ili dikloksacilin) ili cefalosporin (npr. cefaleksin). Za dugotrajno ambulantno liječenje plućnih infekcija uzrokovanih nizom uzročnika pojedinačno ili u kombinaciji, mogu se primjenjivati eritromicin, amoksicilin–klavulonska kiselina, trimetoprim–sulfametoksazol ili, ponekad, kloramfenikol. Fluorokinoloni su učinkoviti protiv osjetljivih sojeva Pseudomonasa i bez poteškoća se primjenjuju kod male djece. Kod teških egzacerbacija plućnih infekcija, osobito u bolesnika s naseljenim Pseudomonasom, savjetuje se parenteralna primjena antibiotika, za što je često potrebna hospitalizacija, ali koja se može bez poteškoća provoditi kod kuće u pažljivo izabranih bolesnika. Kombinacije aminoglikozida (tobramicin, gentamicin) i anti–pseudomonasnog penicilina daju se IV. Korisna također može biti intravenska primjena cefalosporina i monobaktama s anti–pseudomonasnom aktivnošću. Uobičajena početna doza tobramicina ili gentamicina iznosi 2,5 do 3,5 mg/kg 3×/dan, ali za postizanje prihvatljivih razina koncentracija u serumu (najveća razina od 8 do 10 μg/ml [11 do 17 μmol/L], međuvrijednost <2 μg/ml [<4 μmol/L]) mogu biti potrebne veće doze (3,5 do 4 mg/kg 3×/dan). Druga je mogućnost bezopasna i učinkovita primjena tobramicina u jednoj dnevnoj dozi (10 do 12 mg/kg). Zbog pojačanog bubrežnog klirensa, za postizanje odgovarajućih razina nekih penicilina u serumu mogu biti potrebne velike doze. Cilj liječenja plućnih infekcija trebao bi biti poboljšanje kliničkog stanja bolesnika u dovoljnoj mjeri da trajna primjena antibiotika ne bude potrebna. Međutim, u bolesnika čija je pluća kolonizirao Pseudomonas, može biti indicirana dugotrajna primjena antibiotika. U odabranih bolesnika za poboljšavanje ili ustaljenje plućne funkcije i smanjenje učestalosti plućnih infekcija, može biti učinkovit tobramicin u obliku aerosola i oralni azitromicin 3 puta/ tjedno, s izmjenjivanjem svaki drugi mjesec.

U bolesnika sa simptomima, čija su pluća kronično kolonizirana nemukoidnim sojevima Pseudomonasa, zadaća antibiotskog liječenja je poboljšanje kliničkih parametara i po mogućnosti, smanjenje broja bakterija u dišnim putovima. Pseudomonas nije moguće iskorijeniti. Međutim, dokazano je kako rana primjena antibiotika, otprilike u vrijeme početnog naseljavanja nemukoidnim sojevima Pseudomonasa u dišne putove, može iskorijeniti uzročnika na određeno vrijeme. Strategije pri liječenju se razlikuju, no obično se sastoje od inhalacije tobramicina ili kolistina, često uz oralnu primjenu fluorokinolona.

Bolesnike sa simptomatskim zatajenjem desnog srca treba liječiti diureticima, ograničenjem unosa soli i O2.

Novorođenačka opstrukcija crijeva ponekad se može razriješiti primjenom klizmi koje sadrže hiperosmolarni ili izoosmolarni radiološki kontrast; u slučaju neuspjeha može biti potrebna kirurška enterostomija za ispiranje gustog mekonija iz lumena crijeva. Nakon novorođenačkog razdoblja, epizode djelomične opstrukcije crijeva (sindrom distalne opstrukcije crijeva) se mogu liječiti klizmama koje sadrže hiperosmolarni ili izoosmolarni radiokontrast ili acetilcistein, ili oralnom primjenom uravnotežene otopine za ispiranje crijeva. U sprječavanju tih epizoda može pomoći omekšivači stolice, npr. dioktil natrijev sulfosukcinat ili laktuloza.

Nadoknadu enzima gušterače treba vršiti uz sve obroke i međuobroke. Najučinkovitiji pripravci enzima sadrže gušteračnu lipazu u obliku filmom obloženih mikrogranula ili mikrotableta. U djece se obično započinje s dozom od 1000 do 2000 i.j. lipaze na 120 ml zamjenskog mlijeka ili prilikom svakog dojenja. Nakon dojenačke dobi, doza se određuje prema tjelesnoj težini, s tim da je početna doza 1000 i.j. lipaze/ kg/obroku za djecu <4 god. i 500 i.j. lipaze/kg/ obroku za djecu >4 god. Uz međuobroke se obično daje polovica uobičajene doze. Doze >2500 i.j. lipaze/kg/obroku ili >10.000 i.j. lipaze/kg/dan bi trebalo izbjegavati jer su visoke doze enzima povezane s fibrozirajućom kolonopatijom. U bolesnika s velikom potrebom za enzimima, blokatori H2 ili protonske pumpe mogu pojačati djelotvornost enzima.

Dijetalno liječenje uključuje dovoljnu količinu kalorija i bjelančevina koja potiče normalan rast—za povećanje kalorijske vrijednosti hrane može biti potrebno 30 do 50% više od uobičajenih prehrambenih potreba za bjelančevinama kao i normalan do povišeni unos masti; podvostručena količina preporučenog dnevnog unosa vitamina; nadomještanje E vitamina u obliku topljivom u vodi te nadomještanje soli tijekom razdoblja vrućina i pojačanog znojenja (vidi TBL. 1–4 na str. 6). Djeci koja primaju antibiotike širokog spektra i bolesnicima s bolešću jetre treba davati nadomjestak vitamina K. U djece s teškom insuficijencijom gušterače, umjesto uobičajenih podešenih pripravaka punog mlijeka mogu se davati pripravci koji sadrže hidrolizirane bjelančevine i srednjelančane trigliceride. Polimeri glukoze i srednjelančani trigliceridi se mogu rabiti i za povećanje kalorijskog unosa. U bolesnika kod kojih se ne uspijeva održati normalnu uhranjenost, enteralna nadohrana putem nazogastrične sonde, gastrostrome ili jejunostome može uspostaviti normalan rast i ustaliti plućna funkcija (vidi str. 20). Nije se pokazalo kako primjena stimulatora apetita i/ili androgena ima znakovitih prednosti, te se obično ne preporučuje.

Kod lokaliziranih bronhiektazija ili atelektaze koji se ne mogu učinkovito riješiti lijekovima, nosnih polipa, kroničnog sinuitisa, krvarenja iz varikoziteta jednjaka zbog portalne hipertenzije, bolesti žučnog mjehura i opstrukcije crijeva uslijed volvulusa ili invaginacije koja se ne može na drugi način razriješiti, može biti indiciran kirurški zahvat. U bolesnika u krajnjem stadiju zatajenja jetre poduzimano je presađivanje jetre. U pacijenata s uznapredovalom kardiopulmonalnom bolešću s uspjehom su izvedena presađivanja kadaveričnih pluća, kao i režnjeva pluća živih davalaca.

Terminalna skrb: Bolesnik i obitelj zaslužuju da se s njima pažljivo raspravi prognoza i njihove želje o skrbi tijekom bolesti, osobito kad bolesnik počne pokazivati znakove pogoršanja zdravlja. Većina osoba suočenih s krajnjim stadijem bolesti bit će stariji adolescenti ili mlade odrasle osobe koje će na odgovarajući način biti odgovorne za svoje odluke. Oni stoga moraju znati što im je na raspolaganju i što se može učiniti. Znak uvažavanja za osobu s CF je osigurati da ona dobije informacije i mogućnost izbora, uključujući i znakoviti izbor o tome kada i kako da prihvate smrt. Često je potrebno raspraviti mogućnost presađivanja. Pri raspravi o presađivanju, bolesnik treba odvagnuti mogućnost dužeg preživljavanja s presađenim organom i nesigurnost i dalje postojeće bolesti (koja se mijenja) kod preživljavanja uz presađeni organ.

Bolesnici kod kojih se stanje pogoršava imaju potrebu da rasprave mogućnost umiranja. Bolesnici i obitelji moraju znati da je, u većini slučajeva, umiranje bezbolno i bez znakovitih simptoma. Kad to odgovara okolnostima, trebalo bi ponuditi palijativnu skrb, uključujući i dovoljnu sedaciju, za osiguranje mirnog umiranja. Jedan od primjerenih načina je da bolesnik pristane na vremenski ograničeno razdoblje potpuno agresivnog liječenja kad za to postoji potreba, no da se unaprijed dogovore mjerila po kojima se može zaključiti kada prestati s agresivnim postupcima i prihvatiti smrtni ishod.