Perinatalna anemija

(Vidi i Pogl. 129 na str. 1031)

Dijagnoza anemije se postavlja kad je vrijednost Hb ili Hkt >2 standardne devijacije ispod prosjeka za dob. I Hb i Hkt se tijekom sazrijevanja novorođenčeta brzo mijenjanju, tako da se mijenjaju i donje granice normalnih vrijednosti. Na rezultat pretrage također utječu varijable poput gestacijske dobi (vidi TBL. 273–1), mjesta s kojeg je krv uzeta (kapilarna, odnosno venska krv) te položaj novorođenčeta u odnosu na posteljicu prije podvezivanja pupkovine (niži položaj uzrokuje pomak krvi ka novorođenčetu; viši položaj uzrokuje otjecanje krvi iz novorođenčeta).

Etiologija

U novorođenčadi anemija može biti fiziološka, ili može biti uzrokovana gubitkom krvi, smanjenim stvaranjem eritrocita ili povećanim uništavanjem eritrocita (hemolizom).

Fiziološka anemija: Normalna fiziološka zbivanja često dovode do normocitne normokromne anemije u terminske djece i nedonoščadi. Kod fizioloških anemija obično nije potrebna široka obrada niti liječenje.

U djece rođene na termin povećanje oksigenacije do kojeg dolazi pri normalnom disanju nakon rođenja, uzrokuje nagli porast razine O ₂u tkivu, izazivajući povratnu spregu s negativnim učincima na stvaranje eritropoetina i eritropoezu. Ovo smanjenje eritropoeze, kao i kraći životni vijek novorođenačkih eritrocita (60 do 70 dana u usporedbi sa 120 dana u odraslih), izaziva pad koncentracije Hb u prvih 2 do 3 mj. života, koji obično nije niži od 9,4 g/dl,. U sljedećih nekoliko tjedana Hb ostaje stalan, a zatim, tijekom 4. do 6. mj. života lagano raste zbog obnovljene stimulacije eritropoetinom.

Isti mehanizam uzrokuje anemiju u nedonoščadi u prvih 4 do 12 tjedana, ali manje stvaranje eritropoetina, kraći životni vijek eritrocita (35 do 50 dana) i češća vađenja krvi uzrokuju manji porast vrijednosti Hb (8 do 10 g/dl). Ovo je najizraženije u djece s <32 tj. gestacije.

Gubitak krvi: Anemija se može razviti zbog prenatalnog, perinatalnog (intrapartalnog) ili postpartalnog krvarenja. U novorođenčadi je volumen krvi malen (npr. u nedonoščeta iznosi 90 do 150 ml/kg; u terminskog djeteta 78 do 86 ml/kg); zbog toga nagli gubitak čak i 15 do 20 ml krvi može izazvati anemiju. Kronični gubitak krvi dijete može fiziološki kompenzirati, te je u takve djece kliničko stanje stabilnije nego u djeteta s naglim gubitkom krvi.

Prenatalno krvarenje može biti uzrokovano feto–maternalnim krvarenjem, trasfuzijom krvi između blizanaca, poremećajima pupkovine, poremećajima posteljice i dijagnostičkim postupcima. Feto–maternalno krvarenje nastaje spontano ili uslijed trauma majke, amniocenteze, vanjskog okreta ili tumora posteljice. Zbiva se u oko 50% trudnoća, premda je u većini slučajeva volumen krvi izrazito mali (oko 2 ml); “masivni” gubitak krvi, definiran gubitkom >30 ml se zbiva u 3/1000 trudnoća. Transfuzija krvi između blizanaca (engl. twin–to–twin transfusion) predstavlja nejednaku raspodjelu krvne opskrbe između blizanaca, koji se zbiva u 13 do 33% jednojajčanih blizanaca s monokorijalnom posteljicom. Kod znakovite transfuzije, blizanac davalac može postati jako anemičan uz razvoj zatajenja srca, dok primalac može imati jaku policitemiju te razviti sindrom hiperviskoznosti (vidi str. 2274). Poremećaji pupkovine uključuju inserciju pupkovine na ovojima (velamentoznu inserciju), predležeće krvne žile (vasa previa) ili abdominalnu ili posteljičnu inserciju; krvarenje nastaje uslijed razdora ili pucanja krvnih žila. Dva važna poremećaja posteljice koja uzrokuju krvarenje su placenta previja i abrupcija posteljice. Dijagnostički postupci koji dovode do krvarenja su amniocenteza, biopsija korijalnih resica i kordocenteza.

Perinatalno krvarenje može biti uzrokovano naglim porodom (npr. naglim spontanim porodom trajanja <3 h nakon nastupa trudova, kod kojeg do krvarenja dolazi zbog razdora pupkovine) i porodničkim zbivanjima poput zarezivanja posteljice tijekom carskog reza. Kefalhematomi nastali postupcima poput vakuum ekstrakcije ili primjene forcepsa su obično bezopasni, no krvarenja ispod mekog oglavka se mogu proširiti na meka tkiva, izdvajajući dovoljnu količinu krvi da bi izazvali anemiju, hipotenziju, šok ili smrt. Puno rjeđe, unutarnje krvarenje može biti izazvano rupturom jetre, slezene ili nadbubrežne žlijezde tijekom poroda. Do znakovito sniženog Hkt može dovesti i intraventrikularno krvarenje u nedonoščadi (vidi str. 2263), kao i subarahnoidalno i subduralno krvarenje.

Hemoragična bolest novorođenčeta (vidi opširnije pod Manjak vitamina K na str. 45) predstavlja krvarenje unutar nekoliko dana od normalnog poroda, uzrokovano prolaznim, fiziološkim nedostatkom čimbenika koagulacije ovisnih o vitaminu K. Ostali mogući uzroci krvarenja u prvih nekoliko dana života su druge koagulopatije (npr. hemofilija), diseminirana intravaskularna koagulacija u sklopu sepse, malformacije krvnih žila ili prenatalno uzimanje antagonista vitamina K (npr. fenitoina, varfarina, izonijazida) sa strane majke.

Smanjeno stvaranje eritrocita: Poremećaji stvaranja eritrocita mogu biti prirođeni i stečeni.

Prirođeni su poremećaji izrazito rijetki, a najčešći među njima su Diamond–Blackfanova i Fanconijeva anemija.

Diamond–Blackfanova anemija je obilježena nedostatkom prekursora eritrocita u koštanoj srži, makrocitnim eritrocitima, nedostatkom retikulocita u perifernoj krvi i nedostatkom ostalih linija krvnih stanica. Često je dio sindroma prirođenih malformacija koji uključuje mikrocefaliju, rascjep nepca, anomalije oka, deformacije palca i pterigij vrata. Do 25% zahvaćene djece je prilikom rođenja anemično, a oko 10% djece je nedostaščad. Smatra se da je uzrokovana poremećenom diferencijacijom matičnih stanica.

Fanconijeva anemija je autosomno recesivna bolest prekursorskih stanica u koštanoj srži koja dovodi do makrocitoze i retikulocitopenije s progresivnim zatajenjem stvaranja svih linija stanica hematopoeze. Obično se dijagnosticira nakon novorođenačkog razdoblja. Uzrok je genski poremećaj koji sprječava stanice da popravljaju oštećenu DNK ili da odstranjuju toksične slobodne radikale koji oštećuju stanice.

Ostale prirođene anemije uključuju Pearsonov sindrom, rijetku višeorgansku bolest kod koje postoje poremećaji mitohondrija koji uzrokuju refrektornu sideroblastičnu anemiju, pancitopeniju te, različito izraženu insuficijenciju ili zatajenje jetre, bubrega i gušterače; te prirođena diseritopoetična anemija kod koje kronična anemija (tipično makrocitna) nastaje zbog neučinkovitog ili abnormalnog stvaranja eritrocita i hemolize uzrokovane abnormalnostima eritrocita.

Stečeni poremećaji su oni koji nastaju nakon rođenja. Najčešći uzroci su infekcije (npr. malarija, rubela, sifilis, HIV, citomegalovirus, adnovirus, bakterijska sepsa) koje ometaju stvaranje eritrocita u koštanoj srži, i nedostatna prehrana. Kongenitalna infekcija parvovirusom B19 može dovesti do nedostatka stvaranja eritrocita. Nedostatci pojedinih tvari u prehrani, poput željeza, bakra te folata i vitamina E i B₁₂ mogu uzrokovati anemiju u ranim mjesecima života, ali obično ne prilikom rođenja. Incidencija manjka željeza, najčešće nedostatnosti u prehrani, je veća u nerazvijenim zemljama, gdje nastaje zbog nedostane prehrane te isključivog i dugotrajnog dojenja. Manjak željeza je čest u novorođenčadi čije majke pate od manjka željeza i u nedonoščadi čiji se pripravak za hranjenje ne nadopunjava željezom; nedonoščad, ukoliko im se željezo ne nadomješta, potroši svoju pričuvu željeza za 10 do 14 tj.

Hemoliza: Hemoliza (vidi i str. 1045) može biti imunološki posredovana ili uzrokovana poremećajima membrane eritrocita, nedostatcima enzima, hemoglobinopatijama ili infekcijom. U svim slučajevima, ona dovodi do hiperbilirubinemije, koja može izazvati žuticu i kernikterus (vidi str. 2278).

Do imunološki posredovane hemolize može doći kad fetalni eritrociti s površinskim antigenima (najčešće Rh i krvnim antigenima ABO, ali također i antigenima Kell, Duffy i drugim manjim antigenima krvnih grupa) a koji se razlikuju od majčinih eritrocitnih antigena, uđu u majčinu cirkulaciju i potiču stvaranje IgG protutijela usmjerenih protiv fetalnih eritrocita. Najčešće Rh (D antigen) negativna majka postane senzibilizirana na D antigen u 1. trudnoći u kojoj nosi Rh pozitivni fetus; u drugoj takvoj trudnoći može doći do stvaranja IgG–a i razvoja fetalne i novorođenačke hemolize (opširnije vidi pod Fetalna eritroblastoza na str. 2194). Intrauterina hemoliza može biti tako izražena da izazove hidrops ili smrt; nakon poroda može postojati značajna anemija i hiperbilirubinemija uz hemolizu koja se nastavlja zbog majčinog IgG– a (poluživot oko 28 dana). Uz rasprostranjenu primjenu anti–Rh D u svrhu sprječavanja senzibilizacije (vidi str. 2195), na ovaj način je poremećeno <0,11% trudnoća Rh–negativnih žena. Nepodudarnost ABO sustava može izazvati hemolizu na sličan način, ali je ona rijetko tako izražena da ju je potrebno liječiti; imunoglobulin koji je uključen u reakciju je pretežito IgM, koji ne može prolaziti kroz posteljicu. Hemoliza izazvana ABO nepodudarnošću se ponekad pojavljuje u 1. trudnoći ukoliko je majka prethodno senzibilizirana antigenima hrane ili bakterija.

Poremećaji membrane eritrocita dovode do promjene oblika eritrocita i prijevremenog odstranjivanja eritrocita iz krvotoka. Najčešći takvi poremećaji su nasljedna sferocitoza i nasljedna eliptocitoza (vidi str. 1051).

Najčešći enzimatski poremećaji koji uzrokuju hemolizu su manjak G6PD (vidi str. 1053) i piruvat kinaze (vidi Poremećaje Embden–Meyerhofova puta na str. 1052).

Hemoglobinopatije su uzrokovane nedostatnostima i građevnim poremećajima globinskih lanaca. U vrijeme rođenja, 55 do 90% hemoglobina novorođenčeta se sastoji od 2 alfa i 2 gama globinska lanca (fetalni hemoglobin ili Hb F [α²γ²]). Nakon rođenja se stvaranje γ–lanaca smanjuje (na <2% u dobi od 2 do 4 god. života) a stvaranje β–lanaca povećava, sve dok ne prevagne adultni hemoglobin (Hgb A [α²β²]). α–talasemija (vidi str. 1057) je genska nasljedna bolest sa smanjenim stvaranjem α globinskih lanaca i najčešća hemoglobinopatija koja dovodi do anemije u novorođenačkom razdoblju. β–talasemija (vidi str. 1057) je nasljedno smanjeno stvaranje β lanaca. Budući da je u vrijeme rođenja β globinskih lanaca inače (normalno) malo, β–talasemija i građevni poremećaji β globinskog lanca (Hb S [bolest srpastih stanica], Hb C) su rijetko očiti prilikom rođenja a simptomi se ne očituju sve dok razina fetalnog Hb ne padne dovoljno nisko, u dobi od 3 do 4 mj.

Intrauterine infekcije nekim bakterijama, virusima, gljivicama i protozoama (najvažnije su toksoplazmoza i malarija) također mogu potaknuti razvoj hemolitičke anemije. Kod malarije, parazit Plasmodium ulazi u eritrocite i u konačnici ih razara. Dolazi do imunološki posredovanog uništenja zaraženih eritrocita i povećanog odstranjenja nezaraženih eritrocita. Pridružena diseritropoeza u koštanoj srži dovodi do neodgovarajuće kompenzatorne eritropoeze. Intravaskularna hemoliza, ekstravaskularna fagocitoza i diseritropoeza mogu dovesti do anemije.

Simptomi i znakovi

Bez obzira na uzrok, simptomi i znakovi su slični, ali se razlikuju po izraženosti i vremenu nastupa anemije. Novorođenčad je obično blijeda i, ako je anemija jaka, pokazuje tahipneju, tahikardiju i ponekad šum na srcu; kod naglog gubitka krvi postoji hipotenzija. Kod hemolize može biti prisutna žutica.

Obrada

Anamneza: Uzimanje anamneze treba usmjeriti na čimbenike sa strane majke (npr. hemoragičnu dijatezu, nasljedne poremećaje eritrocita, nedostatnosti prehrane, lijekove), obiteljsku anamnezu nasljednih poremećaja koji uzrokuju novorođenačku anemiju i porodničke čimbenike (npr. infekcije, krvarenje, porodničke zahvate, način poroda, gubitak krvi, postupak s pupkovinom i njezin izgled, patologiju posteljice, fetalni distres, broj fetusa). Nespecifični majčini čimbenici mogu pružiti dodatne podatke; splenektomija može ukazivati na moguću hemolizu ili autoimunu anemiju a kolecistektomija na hemolizu u prošlosti (sa stvaranjem viška bilirubina te zbog toga i žučnih kamenaca). Važni čimbenici od novorođenčeta su gestacijska dob u vrijeme rođenja, dob u kojoj su se očitovali simptomi, spol, rasa i etnička pripadnost.

Tjelesni pregled: Tahikardija i hipotenzija ukazuju na nagli i znakoviti gubitak krvi. Žutica ukazuje na hemolizu, bilo sistemsku (zbog ABO nepodudarnosti ili manjka G6PD) ili lokaliziranu (zbog raspada krvi u kefalhematomima). Hepatosplenomegalija ukazuje ili na hemolizu ili na zatajenje srca. Hematomi, ekhimoze ili petehije ukazuju na krvareću dijatezu a, prirođene anomalije mogu ukazivati na sindrom zatajenja koštane srži.

Pretrage: Na anemiju se može posumnjati prenatalno, ako se ultrazvukom otkrije fetalni hidrops, što znači abnormalno pretjerano nakupljanje tekućine u 2 ili više tjelesnih šupljina (npr. pleuralnoj, peritonealnoj, perikardijalnoj); može biti povećano srce, jetra i slezena.

Nakon rođenja, ako se sumnja na anemiju, treba izmjeriti retikulocite i pregledati razmaz periferne krvi. Postotak retikulocita se povećava kod anemije uslijed gubitka krvi ili hemolize, odražavajući time odgovarajući odgovor koštane srži; broj retikulocita je nizak kad je anemija izazvana stečenom ili prirođenom disfunkcijom koštane srži.

Kad je god broj retikulocita povećan ili normalan, treba učiniti direktni antiglobulinski test (DAT ili Coombsov test). Ako je DAT pozitivan, anemija je vjerojatno posljedica Rh, ABO ili druge krvne nepodudarnosti. Ako je DAT negativan, od pomoći može biti nalaz prosječnog volumena eritrocita (MCV); znakovito sniženi MCV ukazuje na α–talasemiju ili kronični intrauterini gubitak krvi. Uz normalan ili visok MCV, razmaz periferne krvi može pokazivati abnormalnu građu eritrocita podudarnu s poremećajem membrane, mikroangiopatijom, diseminiranom intravaskularnom koagulacijom (DIK) ili hemoglobinopatijom. Ako je razmaz normalnog izgleda, treba posumnjati na gubitak krvi, enzimatsku nedostatnost ili infekciju, te shodno tome treba poduzeti odgovarajuće korake.

Fetomaternalno krvarenje se može dijagnosticirati pretragom na fetalne eritrocite u majčinoj krvi. Najčešće se rabi metoda pomoću kisele Kleihauer–Betkeove otopine, no druge pretrage obuhvaćaju pretragu pomoću fluorescentnih protutijela i diferencijalnu ili miješanu aglutinacijsku pretragu. Kod Kleihauer–Betkeove metode, kiseli fosfatni pufer s pH 3,5 razgrađuje hemoglobin odrasle osobe ali ne i iz fetalnih eritrocita; stoga se fetalni eritrociti oboje eozinom te su vidljivi mikroskopom, dok se eritrociti odrasle osobe doimaju poput sjena.

Kad je postotak retikulocita smanjen, dijete treba obraditi na uzroke supresije koštane srži, određujući titrove na virusne uzročnike infekcije (rubeola, sifilis, HIV, citomegalovirus, adenovirus) te razinu folata, vitamina B₁₂, željeza i bakra.

Liječenje

Potreba za liječenjem ovisi o stupnju anemije i pridruženim zdravstvenim tegobama; zdravu terminsku djecu i nedonoščad s blagom anemijom nije potrebno liječiti. Liječenje je usmjereno na osnovnu bolest. Nekim bolesnicima su potrebne transfuzije ili eksanguinotransfuzije ispranih eritrocita.

Transfuzija: Transfuzija je indicirana za liječenje teške anemije. Postupnici o tome kada ju primijeniti se razlikuju, no jedan od prihvaćenih je sljedeći:

• Hb ≤12 g/dl (Hct ≤36%) u prva 24 h života

• ≥10% smanjenje Hb u prvom tjednu

• ≥10% akutnog gubitka krvi

• Hb ≤12 g/dl u novorođenčeta kojem je potrebna intenzivna skrb

• Hb ≤11 g/dl u novorođenčeta koje je kroničnom ovisnošću o O ₂

• Hb ≤7 g/dl u djeteta stabilnog stanja s kasnom anemijom (odnosno s 4 do 6 tj.)

Prije prve transfuzije, ako to već nije učinjeno, treba odrediti krvnu grupu i Rh faktor majke i djeteta, postojanje atipičnih protutijela na eritrocite i DAT na eritrocitima djeteta.

Krv za transfuziju treba biti ista ili podudarna s krvnom grupom i Rh faktorom novorođenčeta, te sa svim protutijelima na ABO antigene ili eritrocitnim protutijelima koja su u serumu majke ili novorođenčeta. Novorođenčad samo rijetko stvara protutijela, tako da u slučajevima kada postoji trajna potreba za transfuzijama ponovljena pretraga na protutijela nije potrebna sve do dobi od 4 mj.

Isprane eritrocite za transfuziju treba profiltrirati (odstraniti leukocite), ozračiti i davati u alikvotima od 5 do 15 ml iz iste pošiljke; sekvencijske transfuzije iz iste pošiljke krvi smanjuju mogućnost senzibilizacije primaoca i transfuzijskih komplikacija.

Eksanguinotransfuzija: Eksanguinotransfuzija, kod koje se krv novorođenčeta izmjenjuje u alikvotima istodobno s transfuzijom ispranih eritrocita, je indicirana kod hemolitičke anemije i u nekim slučajevima teške anemije praćene zatajenjem srca. Njome se smanjuju titrovi protutijela u plazmi i razine bilirubina (kad fototerapija ne uspije) i smanjuje preopterećenje tekućinom. Teške nepoželjne nuspojave su česte (npr. šok, plućni edem ili oboje, uzrokovano pomacima ravnoteže tekućine), tako da postupak treba primjenjivati samo iskusno osoblje. Naputci o tome kad započeti s eksanguinotransfuzijom se razlikuju i nisu zasnovani na dokazima.

Drugi oblici liječenja: Rekombinantni humani eritropoetin se rutinski ne preporučuje, dijelom stoga jer nije dokazano da smanjuje potrebe za transfuzijom u prva 2 tj. života.

Primjena željeza je ograničena na slučajeve opetovanog gubitka krvi (npr. hemoragičnu dijatezu, krvarenje iz probavnog sustava, česte flebotomije). Preporučuju se peroralni nadomjesci; parenteralno primijenjeno željezo ponekad uzrokuje anafilaksiju te ga treba provoditi pod nadzorom hematologa.

Liječenje neuobičajenih uzroka anemije je specifično za bolest (npr. kortikosteroidi kod Diamond–Blackfanove anemije, B₁₂ kod manjka vitamina B₁₂).