Akutni bakterijski meningitis

(Neonatalni meningitis, vidi na str. 2330.)

Akutni bakterijski meningitis je galopirajuća, često kobna gnojna infekcija koja počinje u moždanim ovojnicama. Simptomi su glavobolja, vrućica te ukočena šija. Bez trenutnog i neodgođenog liječenja brzo nastupaju pospanost i koma. Dijagnoza se postavlja analizom likvora. Liječenje zahtijeva primjenu antibiotika, koja se često započinje empirijski, kombinacijom cefalosorina 3. ili 4. generacije, vankomicina i ampicilina; često se primjenjuju i kortikosteroidi. Rezidualni morbiditet je čest.

Etiologija

Brojne bakterije mogu izazvati meningitis, ali najčešći uzročnici su streptokoki grupe B u prvom i drugom mjesecu života te kasnije Neisseria meningitidis (meningokoki) i Streptococcus pneumoniae (pneumokoki). Meningokok se nalazi u nazofarinksu približno 5% ljudi i širi se kapljično iz dišnih putova i bliskim kontaktom. Samo mali dio nositelja oboli od meningitisa, a što ih čini prijemčljivima ostaje nepoznato. Meningokokni meningitis je najčešći u prvoj godini života. Također pokazuje sklonost pojavi u epidemijama među zatvorenom populacijom (npr. u vojnim postrojbama, studentskim domovima i internatima).

PMN = polimorfonuklearni leukociti; ↑= povećanje; ↑↑= jako povećanje; ↓= sniženje; N = normalne vrijednosti.

*Do 14% bolesnika može imati razinu bjelančevina u likvoru <100 mg/dl prilikom prve lumbalne punkcije.

BILJEŠKA: Podaci za tlak, broj stanica i bjelančevine su približne vrijednosti, iznimke su česte. Na sličan način, bolestima s često karakterističnim limfocitnim odgovorom, osobito u ranom stadiju virusne infekcije ili tuberkuloznog meningitisa. pouzdanija.

Pneumokoki su najčešći uzročnici meningitisa u odraslih. Pod povećanim rizikom osobito se nalaze alkoholičari te osobe s kroničnim otitisom, sinusitisom, mastoiditisom, recidivirajućim meningitisom, pneumokoknom pneumonijom, bolesnici s drepanocitozom ili asplenijom, kao i osobe s defektima dure i posljedičnim curenjem likvora. Incidencija pneumokoknog meningitisa je sve manja zbog provođenja rutinskog cijepljenja.

Gram–negativni meningitis (najčešće je uzročnik Escherichia coli, Klebsiella sp. ili Enterobacter sp.) može nastati u imunokompromitiranih bolesnika, nakon operativnih zahvata ili traume SŽS–a, zbog bakterijemije (npr. prilikom zahvata na GU sustavu) ili kao intrahospitalna infekcija. Pseudomonas sp. ponekad uzrokuje meningitis u imunokompromitiranih bolesnika ili u zatvorenim skupinama ljudi. Meningitis prouzročen tipom b Haemophilus influenzae je rijedak u današnje vrijeme zbog sveobuhvatnog cijepljenja, ali se može razviti u imunokompromitiranih bolesnika ili nakon povreda glave u necijepljenih osoba.

Stafilokokni meningitis nastaje nakon penetrirajućih ozljeda glave ili neurokirurških zahvata (često kao dio mješovite infekcije), ili nakon bakterijemije (npr. uslijed endokarditisa). Listerijski meningitis se može javiti u svakoj životnoj dobi, a osobito je čest u imunokompromitiranih bolesnika uslijed kroničnog zatajenja bubrega ili jetre, ili u onih koji uzimaju kortikosteroidnu ili citotoksičnu terapiju nakon transplantacije organa.

Bakterije se u pravilu šire hematogenim putem s mjesta kolonizacije u nazofarinksu ili drugih sijela infekcije (npr. upala pluća) na moždane ovojnice. Zašto su neke bakterije sklonije koloniziranju likvora nije jasno, ali smatra se da njihovi izdanci (pili) i sposobnost inkapsulacije imaju u tom procesu određenu ulogu. Receptori za bakterijske izdanke, kao i za druge površinske bakterijske komponente, u korioidnom pleksusu olakšavaju prodor bakterija u likvor.

Bakterije mogu prodrijeti u likvor i direktnim širenjem iz obližnjih sijela infekcije (npr. kod sinusitisa ili mastoiditisa) ili kroz otvore inače zatvorenih likvorskih prostora (npr. u bolesnika s meningomijelokelom, spinalnim dermalnim sinusom, penetrirajućim ozljedama ili prilikom neurokirurških postupaka).

Patofiziolofija

Različiti dijelovi bakterijske površine, komplement i upalni citokini (npr. TNF, IL–1) privlače neutrofile u likvorski prostor. Neutrofili oslobađaju različite tvari koje oštećuju stanične membrane uključujući i membranu krvožilnog endotela. Rezultat tih zbivanja je razvoj vaskulitisa i tromboflebitisa koji uzrokuju žarišnu ishemiju ili infakrt, te edem mozga. Vaskulitis dovodi i do oštećenja krvnomoždane barijere zbog čega dolazi do daljnjeg povećavanja moždanog edema. Gnojni eksudat u likvoru blokira njegovu resorpciju kroz arahnoidalne resice uzrokujući hidrocefalus. Edem mozga i hidrocefalus dovode do porasta intrakranijalnog tlaka. Sistemske komplikacije su hiponatrijemija uslijed sindroma neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (SIADH), diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK) i septični šok. Katkad se obostrano može razviti hemoragični infarkt nadbubrežnih žlijezda (Waterhouse–Friderichsenov sindrom).

Simptomi i znakovi

Bolest respiratornog trakta ili upala grla često prethode karakterističnijim simptomima meningitisa: vrućici, glavobolji, ukočenosti vrata i povraćanju. Kernigov i Brudzinskijev znak pojavljuju se u otprilike 50% bolesnika. Odrasli se mogu teško razboljeti u roku od 24 sata, a djeca i ranije. Konvulzije se javljaju u oko 30% slučajeva. Oštećenja moždanih živaca (npr. trećeg [okulomotornog] ili sedmog [facijalnog]; ponekad gluhoća) kao i pojava drugih žarišnih ispada događa se u 10 do 20% bolesnika. U djece >2 godine života poremećaji svijesti manifestiraju se kao iritabilnost, smetenost, pospanost, sopor i koma. U nekih se bolesnika razvija opistotonus.

Bolesnici su često dehidrirani a vaskularni kolaps dovodi do šoka. Infekcija, osobito meningokokna, se može jako proširiti i zahvatiti zglobove, pluća, sinuse i druge organe. U meningokoknom meningitisu često se razvija petehijalni ili purpurni osip. Pregled glave, ušiju, kralježnice i kože može otkriti izvor ili put infekcije. Manja ulegnuća u području kralježnice, sinusi, madeži ili nakupine dlaka upućuju na meningomijelocele.

U djece <2 godine, meningealni znaci mogu biti odsutni, dok su u one <2 mjeseca simptomi i znakovi meningitisa često nespecifični, osobito u ranom stadiju bolesti. Česti su simptomi vrućica, pothlađenost, slabo sisanje, letargija, povraćanje i iritabilnost. Mogu se pojaviti konvulzije, prodorni plač te izbočenje ili napetost fontanela, ali češće kao kasni znakovi meningitisa. Nakon nekoliko dana bolesti mogu nastati subduralne efuzije čiji su tipični znakovi konvulzije, perzisitirajuća vrućica i povećanje opsega glave.

Starije osobe također mogu imati nespecifične simptome (npr. smetenost sa ili katkad bez vrućice). Meningealni znakovi mogu biti odsutni ili blagi. Artritis može ograničavati pokretljivost vrata, ali obično u svim smjerovima, i ne smije se zamijeniti meningizmom.

Djelomično liječen meningitis: Ponekad se bolesnicima u ranom stadiju bolesti a prije pojave tipičnih simptoma meningitisa, dijagnosticira upala srednjeg uha ili sinusitisa te im se propiše peroralna antibiotska terapija. Ovisno o primijenjenom antibiotiku, infekcija se može djelomično i privremeno potisnuti. Takvi bolesnici mogu odavati dojam lakšeg bolesnika, meningealni znakovi mogu biti blaže izraženi a progresija bolesti je sporija. Ovakva situacija može znatno otežati prepoznavanje meningitisa.

Dijagnoza

Na akutni bakterijski meningitis treba posumnjati u djece <2 godine s letargijom, progresivnom iritabilnošću, prodornim plačem, napetom fontanelom, meningealnim znakovima ili hipotermijom. U bolesnika >2 godine života na meningitis treba posumnjati u slučaju pojave meningealnih znakova ili neobjašnjivog poremećaja svijesti, osobito u onih s vrućicom ili rizičnim faktorima.

S obzirom da akutni bakterijski meningitis, osobito meningokokni, može dovesti do smrti unutar nekoliko sati, brzo treba započeti s dijagnostikom i liječenjem. Potrebno je odmah učiniti lumbalnu punkciju, ali se zbog njezinog izvođenja ne smije odgađati hitna primjena antibiotika i kortikosteroida.

Tlak likvora može biti povišen. U likvoru 80% bolesnika mogu se dokazati gram–pozitivni mikroorganizmi. Broj neutrofila u likvoru obično prelazi 2000/μl. Glukoza je obično <2,2 mmol/L zbog oštećenog transporta glukoze u SŽS te povećane potrošnje od strane neutrofila i bakterija. Bjelančevine su u pravilu >100 mg/dl. Bakteriološke kulture likvora su pozitivne u 90% slučajeva; međutim, mogu biti lažno negativne u bolesnika koji su djelomično liječeni. Lateks aglutinacijski testovi mogu poslužiti za otkrivanje antigena menigokoka, H. influenzae tipa b, pneumokoka, streptokoka grupe B i sojeva K1 E. coli. Ipak, ovi testovi se ne izvode rutinski jer u biti malo pridonose dijagnozi meningitisa ako se vrše ostale rutinske analize likvora. Limulus amebocitni lizat (LAL) test može otkriti endotoksin u gram–negativnom meningitisu. LAL test i lateks aglutinacijski testovi mogu biti korisni u bolesnika ranije liječenih antibioticima (djelomično izlječenje), imunokompromitiranih bolesnika ili ako drugim analizama likvora nije moguće identificirati uzročni mikroorganizam. Ako se u kulturama likvora ne uspiju dokazati uzročnici, ponekad može biti koristan PCR.

CT može biti uredan ili pokazivati sužene moždane komore, izravnjanje sulkusa te pojačano nakupljanje kontrasta iznad konveksiteta. MR s gadolinijem je više osjetljiv na upalu arahnoidalne ovojnice ali se ne koristi rutinski. Neuroradiološke slike treba pažljivo analizirati da ne promaknu apsces, sinusitis, mastoiditis, prijelom kosti lubanje i kongenitalne malformacije. Nakon nekoliko dana ili tjedana može se prikazati (postati vidljiv) eventualni venski infarkt ili komunikantni hidrocefalus.

Bolesti koje oponašaju bakterijski meningitis mogu se obično razlučiti na osnovi kliničke slike, neuroradiološkog nalaza SŽS–a te rutinske analize likvora. Virusni meningitis može uzrokovati vrućicu, glavobolju i ukočenost vrata ali se bolesnici ne doimaju teško bolesnima, a rezultati analize likvora su drugačiji (vidi TBL. 218–1). Subarahnoidalno krvarenje uzrokuje tešku glavobolju i ukočenost vrata ali simptomi se razvijaju eksplozivno, a vrućica obično izostaje; CT pokazuje krvarenje ili se u ksantokromnom likvoru nalaze eritrociti. Moždani apsces može dovesti do vrućice, glavobolje i poremećaja svijesti, ali je vrat u pravilu slobodan, ako sadržaj apscesa nije rupturirao u subarahnoidalni prostor dovodeći do galopirajućeg sekundarnog meningitisa. Teška sistemska infekcija (npr. sepsa, infektivni endokarditis) može oštetiti kognitivne sposobnosti ili svijest dovodeći do vrućice i smanjene perfuzije tkiva; likvor je uredan ili sadrži manji broj leukocita, a vrat je slobodan. Hernijacija tonzila malog mozga dovodi do poremećaja stanja svijesti (sekundarno zbog opstruktivnog hidrocefalusa) i ukočenosti vrata, ali obično ne uzrokuje vrućicu te se može razlučiti CT–om ili MR–om. Cerebralni vaskulitis (npr. kod SLE) i tromboza moždanih vena mogu uzrokovati blagu vrućicu, glavobolju, poremećaj mentalnog statusa te blažu do umjerenu upalu moždanih ovojnica, dok su rezultati analize likvora u pravilu slični onima kod virusnog encefalitisa.

Ponekad gljivični meningitis ili amebni (Naegleria) meningoencefalitis mogu uzrokovati akutni, galopirajući meningitis s kliničkim nalazom i rezultatima rutinske likvorske analize sličnim onima kod bakterijskog meningitisa. Bojenjem po Gramu te rutinskim kulturama likvora ne uspiju se izolirati bakterije. Mikroskopski pregled ili kulture likvora otkrit će gljivice (vidi str. 1867). U amebnom meningoencefalitisu kretanje ameba se može otkriti u necentrifugiranom nativnom preparatu likvora, a ameba se može dokazati u kulturama. TBC meningitis je obično subakutnog ili kroničnog tijeka, ponekad se može manifestirati kao akutni meningitis; rezultati ispitivanja likvora su obično negdje između onih kod akutnog bakterijskog i aseptičnog meningitisa, specijalna bojenja (npr. acidorezistentno, imunofluorescentno) su potrebna da bi se identificirala TBC.

Analiza periferne krvi uključuje uzimanje hemokultura (pozitivne u 50%), KKS i diferencijalnu krvnu sliku, određivanje elektrolita, glukoze, parametara bubrežne funkcije te koagulacijske testove. Potrebno je kontrolirati razinu Na u serumu zbog mogućnosti razvoja SIADH–a, a koagulacijski testovi se prate zbog prijetećeg DIK–a. Uzimaju se urinokulture te kulture nazofaringealnog ili respiratornog sekreta kao i kožnih oštećenja.

Na Waterhouse–Friderichsenov sindrom treba posumnjati u svakog febrilnog bolesnika sa simptomima šoka usprkos adekvatnoj nadoknadi volumena te u slučaju brze pojave purpure i znakova DIK–a. Potrebno je odrediti kortizol u serumu te učiniti CT, MR ili ultrazvuk nadbubrežnih žlijezda.

Prognoza i liječenje

Rana primjena antibiotika i potporna njega smanjili su smrtnost od akutnog bakterijskog meningitsa na <10%. Ipak, smrtni ishod je čest u slučajevima kasno započetog liječenja, u novorođenčadi, starijih ili imunokompromitiranih bolesnika. Na loš ishod upućuje i perzisitirajuća leukopenija ili Waterhouse–Friderichsenov sindrom. U preživjelih bolesnika ponekad zaostaju gluhoća, oštećenja drugih moždanih živaca, moždani infarkt, ponavljajuće konvulzije ili mentalna retardacija.

Ako se postavi sumnja na akutni bakterijski meningitis, antibiotike i kortikosteroide je potrebno dati čim se uzmu hemokulture (vidi TBL. 218–2). Ako je dijagnoza nejasna, a bolesnik se ne doima teško bolesnim, s primjenom antibiotika se može pričekati dok nisu gotovi rezultati analiza likvora. Primjena antibiotika prije lumbalne punkcije malo povećava mogućnost lažno negativnih kultura, osobito kod pneumokoka, ali ne mijenja rezultate drugih testova.

Deksametazon 0,15 mg/kg IV svakih 6 sati u djece, i 10 mg IV svakih 6 sati u odraslih, treba primijeniti 15 min prije prve doze antibiotika i zatim tijekom sljedećih 4 dana. Deksametazon može spriječiti razvoj gluhoće i drugih neuroloških posljedica, vjerojatno inhibirajući otpuštanje proupalnih citokina do čijeg oslobađanja dolazi djelovanjem antibiotika koji uzrokuju raspadanje bakterija. Deksametazon ne treba davati imunodeficijentnim bolesnicima jer može oštetiti obranu domaćina protiv uzročnika nebakterijskog meningitisa.

Ako uzročnik u likvoru nije identificiran, potrebno je razmotriti dodavanje antituberkulotika. Ako nakon 24 do 48 sati nije došlo do porasta bakterija u kulturi i uzročnici se nisu uspjeli identificirati na neki drugi način, kortikosteroide treba prestati davati; njihova primjena duža od jednog dana bez odgovarajuće antibiotske zaštite može pogoršati infekciju. Kortikosteroidi mijenjaju penetraciju vankomicina u likvorski prostor, pa je dozu vankomicina potrebno povećati.

Ako se iz rezultata analize likvora, dobivenog prvom lumbalnom punkcijom, ne može izvesti zaključak, slijedeću lumbalnu punkciju potrebnoje učiniti nakon 8 do 24 sata (a i prije ako se stanje bolesniku pogoršava). Ako klinički znakovi i rezultati likvorske analize i dalje upućuju na aseptični meningitis antibiotike treba ukinuti. U slučaju teškog općeg stanja bolesnika, osobito ako su se antibiotici već primijenili (što može dovesti do lažno negativnih, sterilnih kultura), potrebno je nastaviti s antibioticima.

Izbor antibiotika ovisi o uzročniku i bolesnikovoj dobi (vidi TBL. 218–2; doze vidi u TBL. 218–3). Treća generacija cefalosporina (npr. ceftriakson, cefotaksim) je učinkovita protiv uzročnika koji su česti u bolesnika svake dobi. Cefepim, četvrta generacija cefalosporina, se može zamijeniti s trećom u djece, a može biti koristan i kod pseudomonasne infekcije. Ipak, zbog sve prisutnije pneumokokne rezistencije na cefalosporine, obično se dodaje i vankomicin, sa ili bez rifampicina. Ampicilin se dodaje da bi se pokrilo Listeria sp. Aminoglikozidi slabo prodiru u SŽS ali se, empirijski, još uvijek koriste protiv gram–negativnih bakterija u novorođenčadi (vidi str. 2332). Kad rezultati bojenja po Gramu i kultura likvora postanu dostupni, potrebno je prilagoditi antibiotsku terapiju.

Lumbalnu punkciju treba ponoviti 24 do 48 sati nakon započinjanja antibiotske terapije da bi se potvrdila sterilnost likvora te konverzija u limfocitnu dominaciju. Općenito, antibiotike treba nastaviti davati još ≥1 tjedna nakon nestanka vrućice i gotovo urednog nalaza likvora (potpuna normalizacija može trajati tjednima). Kad nastupi kliničko poboljšanje, doze lijekova se ne smanjuju jer lijekovi obično prodiru sve slabije kako se upala moždanih ovojnica smiruje.

Potporna terapija uključuje “skidanje“ vrućice, te sprečavanje i liječenje dehidracije, elektrolitskih poremećaja, konvulzija i šoka. U slučaju sumnje na Waterhouse–Friderichsenov sindrom, daju se visoke doze hidrokortizona (npr. 100– 200 mg IV svakih 4 do 6 sati ili u kontinuiranoj infuziji nakon udarne doze), a liječenje ne treba odgađati zbog određivanja razine hormona.

Cerebralni edem se može najbolje smanjiti izbjegavanjem pretjerane hidracije. Ako se postavi sumnja na razvoj moždane hernijacije, potrebno je primijeniti hiperventilaciju (PaCO₂ 3,3 do 4,0 kPa), manitol (0,25 do 1,0 g/kg IV) te dodatni deksametazon (4 mg IV svaka 4 h); korisno može biti mjerenje intrakranijalnog tlaka. Ako dođe do povećanja moždanih komora, može se pratiti intrakranijalni tlak i izvršiti drenaža likvora, ali ishod je obično loš.

Djeci do jedne godine starosti u koje nastane subduralni izljev, koriste svakodnevne subduralne punkcije kroz otvorene lubanjske šavove. Ne smije se punktirati više od 20 ml likvora dnevno s jednog mjesta da se ne bi dogodio nagli pomak intrakranijalnog sadržaja. Ako subduralni izljev traje i nakon 3 do 4 tjedna redovitih punkcija, indicirana je kirurška eksploracija i ekscizija subduralne ovojnice.

*Vidi TBL. 279–1 na str. 2314 za doziranje kod novorođenčadi.

†Treba pratiti bubrežnu funkciju.

Bolesnicima s teškim meningokoknim meningitisom može pomoći drotrecogin alfa (aktivirani protein C) jer smanjuje upalni odgovor. Septični bolesnici, bez obzira jesu li ili nisu liječeni drotrecoginom alfa, imaju veću učestalost intrakranijalnog krvarenja.

Prevencija

Konjugirano pneumokokno cjepivo učinkovito je protiv 7 serotipova, uključujući >80% organizama koji uzrokuju meningitis te se preporučuje za svu djecu (vidi str. 1403 i Sl. 266–3 na str. 2235). Rutinsko cijepljenje protiv H. influenzae tip b je jako učinkovito te se njime započinje sa starošću djeteta od 2 mjeseca. Kvadrivalentnim meningokoknim cjepivom cijepe se djeca ≥2 godine starosti s imunodeficijencijom ili funkcionalnom asplenijom, zatim putnici u endemska područja i laboratorijsko osoblje koje rutinski radi s meningokoknim uzrocima. Isto tako, primjenu meningokoknog cjepiva treba razmotriti i kod studenata koji žive u domovima te kod ročnika u vojnim postrojbama.

Širenje meningitisa sprječava se držanjem bolesnika u respiratornoj izolaciji (kapljična prevencija) za prvih 24 sata terapije. Koriste se rukavice, maske i jednokratni ogrtači. Svatko tko je bio u bliskom kontaktu s bolesnikom (npr. obitelj i medicinsko osoblje) treba primiti postekspozicijsku profilaksu. Za meningokokni meninigits ona se sastoji od meningokokne vakcine i kemoprofilakse. Cijepljenje je osobito važno za obuzdavanje epidemija. Kemprofilaksa protiv meningokoka je peroralni rifampicin za 48 h (odrasli 600 mg svakih 12 h; djeca 10 mg/kg svakih 12 h; novorođenčad <1 mjeseca 5 mg/kg svakih 12 h). Alternative su jednokratna doza ceftriaksona IM (odrasli, 250 mg; djeca 125 mg) ili jednokratna doza ciprofloksacina 500 mg PO (samo odrasli). Kemoprofilaksa protiv H. infulenzae tip b je rifampicin 20 mg/kg PO 1×/ dan (max. 600 mg) tijekom 4 dana. Ne postoji suglasnost o tome je li djeci <2 godine potrebna profilaksa za ekspoziciju u dnevnoj njezi. Kemoprofilaksa obično nije potrebna za kontakte s oboljelima od pneumokoknog meningitisa.