Parkinsonova bolest

Parkinsonova bolest je idiopatski, sporoprogresivni degenerativni poremećaj SŽS–a koji se manifestira sporošću i siromaštvom pokreta, mišićnim rigiditetom, tremorom u mirovanju i nestabilnošću pri održavanju položaja tijela. Dijagnoza se postavlja klinički. Liječi se kombinacijom levodope i karbidope, drugim lijekovima, a u tvrdokornim slučajevima kirurški.

Parkinsonova bolest pogađa oko 1% ljudi 65 godina i oko 0,4% onih >40 godina. Srednja životna dob oboljelih je ~57 godina. Rijetko Parkinsonova bolest počinje u djetinjstvu ili adolescenciji (juvenilni parkinsonizam).

Etiologija i patofiziologija

U Parkinsonovoj bolesti dolazi do gubitka pigmentnih neurona u supstanciji nigri, locusu ceruleusu i skupini dopaminergičkih neurona u moždanom deblu. Gubitkom neurona supstancije nigre, čiji se neuroni pružaju u nucleus caudatus i putamen, dolazi do snižavanja razine dopamina u tom području. Uzrok je nepoznat. Sekundarni parkinsonizam nastaje zbog gubitka ili remećenja dopaminergičke aktivnosti u bazalnim ganglijima uslijed drugih degenerativnih poremećaja, lijekova ili egzogenih toksina. Najčešći uzrok je uzimanje antipsihotika fenotiazina, tioksantena, butirofenona illi rezerpina, koji blokiraju dopaminergičke receptore. Rjeđi uzroci su trovanje ugljičnim monoksidom, manganom, hidrocefalus, strukturne lezije mozga (npr. tumor, infarkt koji zahvaća mezencefalon ili bazalne ganglije), subduralni hematom, Wilsonova bolest i idiopatske degenerativne bolesti (npr. striatonigralna degeneracija, multipla sistemska atrofija). N–MPTP (N–metil–1,2,3,4–tetrahidropiridin), zabranjeni lijek koji je otkriven slučajno prilikom bezuspješnog pokušaja sinteze meperidina a primjenjuje se parenteralno, može prouzročiti teški, akutni, ireverzibilni parkinsonizam. Encefalitis može zahvatiti bazalne ganglije i dovesti do parkinsonizma.

Simptomi i znakovi

U većine bolesnika bolest počinje postupno i podmuklo tremorom ruku u mirovanju (tremor poput valjanja pilula). Tremor je spor i grub. Maksimalan je u mirovanju, smanjuje se za vrijeme pokreta a nestaje u snu; pojačava se kod emocionalnog uzbuđenja ili umora. Obično su šake, ruke i noge najjače zahvaćene, tim redoslijedom. Vilica, jezik, čelo i očni kapci također mogu biti zahvaćeni, ali glas ne. Tremor s napredovanjem bolesti može postati manje izražen.

Brojni bolesnici imaju rigiditet bez tremora. Kako rigiditet napreduje, pokret postaje spor (bradikinezija), smanjen (hipokinezija) i teško se započinje (akinezija). Rigiditet i hipokinezija mogu uzrokovati bolove u mišićima te osjećaj umora. Lice postaje poput maske, s otvorenim ustima i smanjenim treptanjem. Bolesnici se već u početku bolesti mogu činiti depresivnima zbog izostanka mimike lica i zbog sporih i smanjenih pokreta. Govor postaje hipofoničan, s karakteristično monotonom, mucajućom dizartrijom. Hipokinezija i smanjena kontrola distalne muskulature uzrokuju mikrografiju (pisanje sitnim slovima) i otežavaju svakodnevne životne aktivnosti. Kada liječnik pomiče ukočeni zglob javlja se iznenadni ritmični trzaj zbog varijacija u intenzitetu rigidnosti, što stvara efekt zupčanika (rigiditet poput zupčanika).

Držanje postaje pogrbljeno. Bolesnicima je teško započeti hodati, poteškoće su izražene kod okretanja i zaustavljanja; hod postaje nesiguran a koraci su sitni, ruke su flektirane uz tijelo i ne njišu se pri hodanju. Koraci se mogu nehotice ubrzati pa bolesnik može potrčati kako ne bi pao (festinacija). Sklonost padanju prema naprijed (propulzija) ili prema natrag (retropulzija) kad dolazi do pomaka težišta tijela, posljedica je gubitka posturalnih refleksa. Demencija i depresija su česte. Bolesnik može imati ortostatsku hipotenziju, opstipaciju ili treba vremena dok započne mokriti (simptomi disfunkcije ANS–a). Mnogi imaju teškoće kod gutanja pa dolazi do aspiracije hrane.

Bolesnici ne mogu uzastopno izvoditi brze naizmjenične pokrete. Osjet i snaga su obično očuvani. Refleksi su uredni iako ih može biti teško izazvati zbog tremora ili rigiditeta. Seboroični dermatitis je čest. Postencefalitički parkinsonizam uzrokuje prisilnu produženu devijaciju glave i očiju (okulogirne krize), druge distonije, autonomnu nestabilnost ili promjene osobnosti.

Dijagnoza

Dijagnoza se postavlja klinički. Na Parkinsonovu bolest treba posumnjati u bolesnika s karakterističnim tremorom u mirovanju, smanjenom pokretljivošću ili rigiditetom. Bradikinezija u sklopu Parkinsonove bolesti mora se razlučiti od smanjenog opsega pokreta i spasticiteta zbog lezije kortikospinalnog puta. Za razliku od Parkinsonove bolesti, oštećenja kortikospinalnog puta uzrokuju parezu (slabost ili paralizu), naročito u distalnim antigravitacijskim mišićima, i uzrokuju ekstenzorni tip plantarnog odgovora (Babinskijev znak). Spastičnost zbog lezije kortikospinalnog puta pojačava tonus mišića i duboke tetivne reflekse; mišićni tonus se pojačava proporcionalno brzini i stupnju rastezanja mišića, dok otpor iznenada ne popusti (fenomen džepnog nožića).

Dijagnoza se potvrđuje prisustvom drugih karakterističnih znakova (npr. rijetko treptanje, slaba mimika lica, oštećenje posturalnih refleksa, karakterističan hod). Tremor bez drugih karakterističnih znakova ukazuje na ranu fazu bolesti ili drugu dijagnozu. Starije osobe s redukcijom spontanih pokreta ili koje hodaju sitnim koracima (reumatski hod) mogu zapravo patiti od depresije ili demencije; takvi se slučajevi teško mogu razlučiti od Parkinsonove bolesti.

Uzroke bolesti prvenstveno mogu otkriti anamneza i neuroradiološke pretrage. Anamneza treba uključivati pitanja o povredi glave, moždanom udaru, hidrocefalusu, lijekovima koje bolesnik uzima i podatke o izloženosti toksinima, te o simptomima ili postojanju druge neurodegenerativne bolesti.

Liječenje

Farmakoterapija: Tradicionalno, levodopa je lijek prvog izbora. Ipak, neki stručnjaci smatraju da rana primjena levodope ubrzava razvoj nuspojava i slabljenje učinka lijeka; zato su skloni odgoditi ili obustaviti primjenu levodope a terapiju započeti antikolinergicima, amantadinom ili dopaminergičkim agonistima.

Levodopa, metabolički prekursor dopamina, prolazi krvno–moždanu barijeru i ulazi u bazalne ganglije, gdje se dekarboksilira u dopamin. Istodobna primjena perifernog inhibitora dekarboksilaze, karbidope, sprečava razgradnju levodope, te se na taj način smanjuje potrebna doza levodope a neželjene nuspojave svode na najmanju mjeru. Levodopa je najučinkovitija u liječenju bradikinezije i rigidnosti, premda često smanjuje i tremor. Kod bolesnika s blago izraženim simptomima, oni mogu gotovo potpuno nestati, a teški nepokretni bolesnici mogu postati pokretni.

Središnje nuspojave levodope su noćne more, ortostatska hipotenzija, pospanost, diskinezije i, osobito u starijih i dementnih bolesnika, povremeno halucinacije ili toksični delirij. Periferne nuspojave su mučnina, povraćanje, navala crvenila, abdominalni grčevi i plapitacije. Dozu kod koje se pojavljuju diskinezije treba sniziti. U nekih bolesnika, čak i najniža doza koja smanjuje simptome parkinsonizma izaziva diskinezije.

Karbidopa/levodopa je dostupna u tabletama fiksnog omjera od 10/100, 25/100, 25/250 i u obliku tableta s kontroliranim otpuštanjem (retard tbl.) od 50/200 mg. Liječenje počinje 1 tabletom od 25/100 mg 3×/dan. Doza se postupno povećava svakih 4 do 7 dana ovisno o podnošljivosti, dok se ne postigne maksimalni terapijski učinak. Nuspojave se mogu ublažiti postupnim povećanjem doze i uzimanjem lijeka uz obrok ili nakon obroka (premda obrok s velikim udjelom proteina može ometati apsorpciju levodope). Ako dominiraju periferne nuspojave, može se povećati doza karbidope. Većina oboljelih od Parkinsonove bolesti zahtijeva 400 do 1000 mg/dan levodope u podijeljenim dozama svakih 2 do 5 sati. Nekim bolesnicima je potrebno više od 2000 mg/dan.

Ponekad se levodopa koristi za poboljšanje motoričke funkcije unatoč halucinacijama izazvanim levodopom ili toksičnom deliriju. Psihoza se ponekad može liječiti oralnim kvetiapinom ili klozapinom; ovi lijekovi mnogo manje pogoršavaju simptome parkinsonizma nego drugi antipsihotici (npr. risperidon, olanzapin) ili ih ne pogoršavaju uopće. Haloperidol treba izbjegavati. Kvetiapin se počinje davati u dozi od 25 mg jednom na dan ili 2×/dan i povećava se za 25 mg za 1 do 3 dana sve do 800 mg ako se može podnijeti. Upotreba klozapina je ograničena zbog agranulocitoze koja se pojavljuje u 1% bolesnika. Njegova doza je 12,5 do 25 mg 2×/dan; KKS se radi jednom tjedno u prvih 6 mjeseci, a potom svaka 2 tjedna.

Nakon 2 do 5 godina liječenja većina bolesnika počinje osjećati kolebanje terapijskog odgovora na levodopu (tzv. on–off fenomen). Jesu li diskinezije i on–off fenomen uzrokovani levodopom ili su dio same bolesti, ostaje nejasno. Na koncu, nakon svake doze lijeka period poboljšanja se skraćuje, a lijekom izazvane diskinezije variraju od intenzvne akinezije do nekontrolirane hiperaktivnosti. Tradicionalno se ovakve varijacije rješavaju snižavanjem doze levodope što je moguće više i češćim davanjem lijeka svakih 1 do 2 sata. Alternativna metoda je dodatna primjena dopaminergičkih agonista, tableta s kontroliranim otpuštanjem (CR) i/ili selegilina.

Amantadin 100 mg PO 1 do 3×/dan je koristan kao monoterapija u ranoj fazi blagog parkinsonizma u 50% bolesnika a kasnije se može koristiti da bi pojačao učinak levodope. On može povećati dopaminergičku aktivnost, antikolinergički učinak ili oboje. Ako se koristi kao monoterapija, nakon nekoliko mjeseci amantadin gubi učinak. Amantadin može ublažiti sekundarnu Parkinsonovu bolest koja nastaje kao posljedica uzimanja antipsihotika. Nuspojave su edemi nogu, livedo reticularis i smetenost.

Dopaminergički agonisti izravno aktiviraju dopaminergičke receptore u bazalnim ganglijima. Lijekovi (svi za oralnu primjenu) uključuju bromokriptin 1,25 do 50 mg 2×/dan, pergolid 0,05 mg 1×/dan do 1,5 mg 3×/dan, ropinirol 0,25 do 8 mg 3×/dan i pramipeksol 0,125 do 1,5 mg 3×/dan. Mogu se koristiti kao monoterapija, ali su kao takvi rijetko dovoljni duže od nekoliko godina. Mogu biti korisni u svim fazama bolesti. Korištenje ovih lijekova u ranoj fazi bolesti, uz male doze levodope, može odgoditi pojavu diskinezija i on–off fenomena, moguće zbog toga što dopaminergički agonisti stimuliraju dopaminergičke receptore duže nego levodopa. Ovaj tip stimulacije je više fiziološki i bolje čuva receptore. Dopaminergički agonisti su osobito korisni u kasnijoj fazi bolesti, kad se smanjuje odgovor na levodopu ili se pojavljuju on–off fenomeni. Nuspojave (npr. sedacija, mučnina, ortostatska hipotenzija, smetenost, delirij, psihoza) mogu ograničiti primjenu dopaminergičkih agonista. Smanjivanje doze levodope može umanjiti nuspojave dopaminergičkih agonista. Rijetko, pergolid uzrokuje fibrozu pleure, retroperitoneuma ili srčanih zalistaka.

Selegilin, selektivni inhibitor monoamin oksidaze tipa B (MAO–B), inhibira jedan od dva glavna enzima koji razgrađuju dopamin u mozgu, te se stoga produžava djelovanje svake doze levodope. U nekih bolesnika s blagim on–off efektom, selegilin produžava djelovanje levodope. Korišten u početku kao monoterapija, selegilin može odgoditi primjenu levodope za 1 godinu. Selegilin može usporiti napredovanje Parkinsonove bolesti potencirajući djelovanje preostalog dopamina u mozgu u ranoj fazi bolesti ili smanjujući oksidativni metabolizam dopamina u mozgu. Doza od 5 mg PO 2×/dan ne uzrokuje hipertenzivne krize (kad se konzumira sir s tiraminom), koje su česte kod neselektivnih MAO inhibitora, koji blokiraju tip A i B enzima. Premda se čini da selegilin ne izaziva nuspojave, on može potencirati diskinezije, mentalne i psihijatrijske nuspojave, mučninu zbog korištenja levodope, zahtijevajući snižavanje njene doze.

Rasagilin, novi inhibitor MAO–B koji se ne metabolizira u amfetamin, je učinkovit i dobro podnošljiv u ranim i kasnijim stadijima bolesti. Je li rasagilin samo simptomatski lijek ili ima i neuroprotektivno djelovanje ostaje nepoznato.

Antikolinergički lijekovi se mogu koristiti kao monoterapija u ranoj fazi bolesti i kasnije kao dodatak levodopi. Često korišteni su benztropin 0,5 mg PO navečer do 2 mg 3×/dan i triheksifenidil 2 do 5 mg PO 3×/dan. Antihistaminici s antikolinergičkim učinkom (npr. difenhidramin 25 do 50 mg PO 2–4×/dan, orfenadrin 50 mg PO 1–4×/dan) su korisni za suzbijanje tremora. Antikolinergički lijek (npr. benztropin) može ublažiti simptome Parkinsonove bolesti kao posljedice uzimanja antipsihotika. Triciklički antidepresivi (npr. amitriptlin 10 do 150 mg PO prije spavanja) ako se daju za depresiju, mogu biti korisni kao dodatak levodopi. Doza antikolinergika se povećava vrlo sporo. Nuspojave su suhoća usta, retencija urina, opstipacija i smetnje vida; smetenost, delirij i oštećenje termoregulacije zbog smanjenja znojenja osobito su ozbiljne nuspojave u starijih bolesnika.

Inhibitori katekol–O–metiltransferaze (COMT) (npr. entakapon, tolkapon) inhibiraju razgradnju dopamina i stoga su korisni kao dodatak levodopi. Kombinacija levodope, karbidope i entakapona može biti korisna. Za svaku dozu levodope daje se 200 mg PO entakapona u jednoj dozi do maksimalno 1600 mg na dan (npr. ako se uzima levodopa 5×/dan, daje se 1 g entakapona na dan). Tolkapon se rijetko primjenjuje zbog hepatotoksičnosti.

Kirurško liječenje: Ako su lijekovi neučinkoviti ili se radi o uznapredovaloj bolesti, treba razmotriti kirurško liječenje; visokofrekventna električka stimulacija subtalamičke jezgre je terapija izbora. Kod bolesnika s levodopom induciranim diskinezijama, može pomoći stereotaksijska ablacija posteroventralnog dijela globusa pallidusa (palidotomija), značajno smanjujući off–efekt, bradikineziju i levodopom inducirane diskinezije na više od 4 godine. Bolesnicima s jakim tremorom može koristiti duboka moždana stimulacija ventralne intermedijarne jezgre talamusa. Transplantacija fetalnih dopaminergičkih neurona predstavlja eksperimentalni terapijski model kojim se nadomještava dopamin u mozgu.

Fizikalna terapija: Cilj je postizanje maksimalne aktivnosti. Bolesnici trebaju obavljati svakodnevne aktivnosti što je duže moguće. Ukoliko to ne mogu, program vježbi ili fizikalna terapija može poboljšati njihovu kondiciju i naučiti ih prilagodbama u životu. Budući da bolest, antiparkinsonici i neaktivnost dovode do opstipacije, bolesnici trebaju konzumirati hranu bogatu vlaknima. Stanje mogu poboljšati dijetetski nadomjesci (npr. psilium) i laksativi (npr. bisakodil 10 do 20 mg 1×/dan).