Miastenija gravis

Miastenija gravis je autoimuna bolest koja se očituje napadima slabosti mišića uslijed destrukcije acetilkolinskih receptora posredovane antitijelima i staničnom imunošću. Češća je u mladih žena i starijih muškaraca ali se može pojaviti u svakoj životnoj dobi. Simptome pogoršava aktivnost mišića, a odmor ih smanjuje. Dijagnoza se postavlja intravenskom primjenom edrofonija, što nakratko popravlja mišićnu slabost. Liječi se antikolinergicima, imunosupresivima, kortikosteroidima, timektomijom i plazmaferezom.

Miastenija gravis nastaje autoimunom reakcijom na postsinaptičke acetilkolinske receptore što prekida neuromuskularni prijenos. Okidač za proizvodnju autoantitijela je nepoznat, ali bolest je povezana s poremećajima timusa, tireotoksikozom i ostalim autoimunim bolestima. Uloga timusa u miasteniji gravis je nejasna, ali 65% bolesnika ima hiperplaziju timusa, a 10% ima timom. Precipitirajući faktori su infekcija, kirurški zahvati i određeni lijekovi (npr. aminoglikozidi, kinin, magnezijev sulfat, prokainamid, blokatori kalcijevih kanala).

Rijetki oblici: Okularna miastenija pogađa samo vanjske mišiće oka. Kongenitalna miastenija je rijedak autosomno recesivni poremećaj koji započinje u djetinjstvu, nastaje zbog anatomskih abnormalnosti u postsinaptičkom receptoru češće nego zbog autoimunog poremećaja. Oftalmoplegija je česta.

Neonatalna miastenija zahvaća 12% novorođenčadi žena koje imaju miasteniju gravis. Nastaje zbog IgG antitijela koja pasivno prolaze kroz posteljicu. Uzrokuje generaliziranu mišićnu slabost koja opada za nekoliko dana ili tjedana kako se smanjuje titar protutijela. Liječenje je najčešće potporno.

Simptomi i znakovi

Najčešći simptomi su ptoza, diplopija i slabost mišića nakon napora. Slabost nestaje nakon odmora, ali se ponovo javlja nakon napora. Očni mišići su u početku zahvaćeni u 40% bolesnika, te kasnije u 85% bolesnika. Ukoliko se generalizirana miastenija razvije nakon okularnih simptoma obično se to dogodi unutar 1. do 3. godine. Slabost proksimalnih mišića udova je česta. U nekih osoba bolest počinje bulbarnim simptomima (npr. promijenjeni glas, nazalna regurgitacija, gušenje, disfagija). Osjet i duboki tetivni refleksi su očuvani. Simptomi bolesti su promjenljivog intenziteta te se mijenjaju iz sata u sat ili iz dana u dan.

Mijastenièna kriza, teška generalizirana kvadripareza ili po život opasna slabost dišnih mišića pogađa oko 10% bolesnika. Često se javlja nakon neke infekcije koja reaktivira imunološki sustav. Zatajenje disanja može nastupiti vrlo brzo kad započne respiratorna insuficijencija.

Dijagnoza

Na dijagnozu upućuju simptomi i znakovi a potvrđuje se testovima. Test antikolinesterazom koji koristi kratkotrajno djelovanje edrofonija (<5 min) je pozitivan u većine bolesnika koji imaju miasteniju. Testira se mišić s upadljivom slabošću. Bolesnika se zamoli da optereti zahvaćeni mišić dok se ne pojavi umor (npr. da drži oči otvorene dok se ne pojavi ptoza ili da broji naglas dok govor ne postane nerazumljiv); zatim se intravenski primjeni 2 mg edrofonija. Ukoliko se ne pojave nuspojeve (npr. bradikardija, AV blok) unutar 30 sekundi, daje se daljnjih 8 mg. Pozitivan test je brzi (<2 min) oporavak mišićne funkcije. Ipak, pozitivan rezultat nije definitivan dokaz miastenije gravis jer se takvo poboljšanje može pojaviti i kod drugih neuromuskularnih poremećaja. Test može pogoršati slabost zbog kolinergičke krize. Oprema za reanimaciju i atropin kao antidot moraju biti dostupni prilikom testiranja.

Premda antikolinergički test može biti nedvojbeno pozitivan, za dijagnozu je potrebno odrediti razinu serumskih protutijela na acetilkolinergičke receptore i učiniti EMG ili oboje. Antitijela su pozitivna u 90% bolesnika s generaliziranom miastenijom, ali samo u 50% bolesnika s okularnim oblikom bolesti. Razina antitijela nije u korelaciji s jačinom bolesti.

EMG s repetitivnom stimulacijom (2 do 3/ sek) pokazuje značajno smanjenje amplitude složenih mišićnih akcijskih potencijala u 60% bolesnika. Stimulacija jednog vlaka EMG–om može pokazati tipičan odgovor i do >95%.

Jednom kad se miastenija dijagnosticira, treba učiniti CT ili MR toraksa zbog isključivanja timoma, te ostale probirne testove na autoimune bolesti koje često prate miasteniju (npr. manjak vitamina B₁₂, hipertireoza, RA, SLE). Testovi za određivanje funkcije pluća (npr. forsirani vitalni kapacitet) otkrivaju prijeteću respiratornu insuficijenciju. Bolesnika s miasteničkom krizom treba obraditi kako bi se otkrilo okidač, tj. infekciju.

Liječenje

Bolesnike s respiratornom insuficijencijom treba intubirati i priključiti na respirator. Antikolinergici i plazmafereza ublažavaju simptome; kortikosteroidi, imunosupresivi i timektomija smanjuju autoimunu reakciju. Kod kongenitalne miastenije, antikolinergici i imunomodulatori nisu korisni pa ih treba izbjegavati.

Simptomatsko liječenje: Antikolinergici su osnova simptomatske terapije, ali ne mijenjaju tijek bolesti. Rijetko ublažavaju simptome a miastenija može postati refrakterna na ove lijekove. Početna doza piridostigmina je 30 do 60 mg PO svakih 3 do 4 sata a onda se ovisno o simptomima titrira do maksimalnih 180 mg. Bolesnici koji imaju disfagiju ujutro mogu uzeti kapsulu od 180 mg, ali ove kapsule su manje učinkovite. Kad je potrebna parenteralna terapija (npr. zbog disfagije), neostigmin (1 mg = 60 mg piridostigmina) može biti zamjenska terapija. Antikolinergici mogu izazvati abdominalne grčeve i dijareju, što se liječi peroralno atropinom (0,4 do 0,6 mg) ili propantelinom (15 mg 3–4×/dan).

Kolinergièka kriza je mišićna slabost prouzročena previsokom dozom neostigmina ili piridostigmina. Blaga kriza se teško može razlučiti od pogoršanja miastenije. Teška kolinergička kriza izaziva pojačanu lakrimaciju, salivaciju, tahikardiju i dijareju, koja ne potječe od miastenije. Pristup bolesnicima kojima se stanje pogoršalo unatoč dobrom terapijskom odgovoru je sporan. Stručnjaci vjeruju da edrofonijski test može biti koristan jer se snaga poboljšava samo u miasteničnoj krizi. Ostali preporučuju inicijalnu respiratornu podršku i ukidanje antikolinergika na nekoliko dana.

Imunomodulatori: Imunosupresivi prekidaju autoimunu reakciju i usporavaju tijek bolesti, ali simptome ne ublažavaju brzo. Intravenska primjena imunoglobulina 400 mg/kg 1×/dan kroz 5 dana dovodi do poboljšanja u 70% bolesnika za 1 do 2 tjedna. Učinak traje 1 do 2 mjeseca.

Kortikosteroidi su nužni za terapiju održavanja u većine bolesnika, ali imaju mali trenutni učinak u miasteničnoj krizi. U >50% bolesnika dolazi do akutnog pogoršanja nakon visoke doze kortikosteroida. Prvo se primjenjuje prednizon 20 mg PO 1×/dan; kasnije se doza povećava za 5 mg svakih 2 do 3 dana do 60 ili 70 mg, koji se onda daju svaki drugi dan. Oporavak traje nekoliko mjeseci, a onda je dozu potrebno svesti na najmanju moguću.

Azatioprin 2,5 do 3,5 mg/kg PO 1×/dan može biti učinkovit kao i kortikosteroidi iako vidljiv oporavak ne nastupa i do nekoliko mjeseci. Ciklosporin 2 do 2,5 mg/kg PO 2×/ dan omogućuje smanjenje doze kortikosteroida. Ovi lijekovi zahtijevaju poseban oprez pri primjeni. Ostali lijekovi koji su učinkoviti su metotreksat, ciklofosfamid i mikofenolat mofetil.

Timektomija je opcija za većinu bolesnika <60 godina s generaliziranom miastenijom i treba je učiniti kod svih bolesnika s timomom. Nakon operacije u 80% bolesnika nastupa remisija ili treba sniziti dozu lijekova za održavanje.

Plazmafereza može koristiti kod miastenične krize i prije timektomije u refrakternim slučajevima.