Interakcija lijek-receptor

Receptori su makromolekule uključene u kemijsko signaliziranje unutar i između stanica, a mogu se nalaziti na staničnoj opni ili u citoplazmi (TBL. 304–1). Aktivirani receptori izravno ili posredno nadziru biokemijske procese u stanicama (npr. konduktanciju iona, fosforilaciju proteina, transkripciju DNK). Molekule (npr. lijekovi, hormoni, neurotransmitori) koje se vežu na određeni receptor zovu se ligandi. Ligand može aktivirati ili inaktivirati receptor, a takav poticaj može povećati ili smanjiti stanovitu staničnu funkciju. Svaki ligand može interagirati s nizom receptorskih podvrsta. Skoro da nema lijeka koji bi bio apsolutno specifičan za neki receptor ili podvrstu, no većinom su razmjerno selektivni. Selektivnost je relativan odnos učinka lijeka na jednom receptorskom mjestu u odnosu na druga i većinom ovisi o fizikalnokemijskom vezanju o stanične receptore.

Sposobnost djelovanja lijeka na određeni receptor proizlazi iz afiniteta (vjerojatnost okupiranja receptora u svakom trenutku) i efikasnosti (intrinzičke aktivnosti, tj. veličine aktiviranja receptora i izazivanja staničnog odgovora). Afinitet i intrinzičku aktivnost pojedinog lijeka određuje njegova kemijska građa.

Fiziološke funkcije (npr. kontrakcija, sekrecija) su obično pod nadzorom više receptorskih mehanizama, u nekoliko koraka (npr. sparivanje s receptorom, stanične vjesničke tvari) koji se umeću između početne molekularne interakcije lijek–receptor i konačnog odgovora tkiva ili organa. Stoga se za postizanje željenog odgovora često rabe raznorodne molekule.

Na vezanje o receptor djeluju vanjski čimbenici kao i stanični regulacijski mehanizmi. Gustoća receptora i učinkovitost mehanizama podražaj–odgovor razlikuju se od tkiva do tkiva. Lijekovi, starenje, genetske mutacije i bolesti mogu povisiti (engl. up–regulate) ili sniziti (engl. down–regulate) broj i afinitet receptora. Klonidin primjerice snižava α2–receptore pa njegovo naglo ustezanje može izazvati hipertenzivnu krizu. Kronično davanje β–blokatora povećava gustoću β–receptora pa naglo prekidanje ovih lijekova može uzrokovati tahikardiju i hipertenziju. Ovo, uzlazno ili silazno podešavanje receptora utječe i na terapijski odgovor (npr. desenzitizacija, tahifilaksija, tolerancija, stečena rezistencija, preosjetljivost nakon ustezanja).

Ligandi se vežu o precizne dijelove receptorskih makromolekula, zvane mjesta prepoznavanja (engl. recognition sites). Vezno mjesto određenog lijeka može biti isto ili različito od endogenog liganda (hormona ili neurotransmitora). Agonisti koji se vežu blizu ili podalje od tog mjesta ponekad se nazivaju alosterički agonisti. Javlja se i nespecifično vezanje o molekularna mjesta koja nemaju obilježja receptora (npr. plazmatske bjelančevine).

Agonisti i antagonisti: Agonisti potiču receptore na izazivanje željenog odgovora. Konvencionalni agonisti povećavaju broj aktiviranih receptora. Invertni agonisti stabiliziraju receptor u neaktivnoj konformaciji s učinkom koji je sličan kompetitivnim antagonistima (vidi str. 2531). Mnogi hormoni i neurotransmitori (npr. acetilkolin, histamin, noradrenalin), kao i lijekovi (npr. fenilefrin, izoprenalin, morfin) djeluju kao agonisti.

TABLICA 304–1

NEKE VRSTE RECEPTORA
MSD priručnik dijagnostike i terapije

GABA = γ–aminomaslačna kiselina; GTP = guanozin trifosfat; GDP = guanozin difosfat.

Antagonisti s druge strane ometaju aktiviranje receptora. Na taj način se sprečavaju mnogi učinci agonista, što može imati različite posljedice. Naime, antagonisti povećavaju staničnu funkciju ako ometaju utjecaj tvari koje tu funkciju inače smanjuju, a smanjuju je ako ometaju utjecaj tvari koje tu funkciju povećavaju.

Receptorski se antagonisti mogu podijeliti u reverzibilne i ireverzibilne. Reverzibilni se lako odvajaju od receptora, dok ireverzibilni stvaraju s receptorom stabilnu, trajnu ili skoro trajnu kemijsku vezu (npr. alkiliranje). Pseudoireverzibilni antagonisti sporo disociraju od svojih receptora.

Pri kompetitivnom antagonizmu vezanje antagonista o receptor onemogućava vezanje agonista na to mjesto. Pri nekompetitivnom antagonizmu agonist i antagonist se mogu simultano vezati, no vezanje antago nista smanjuje ili onemogućava djelovanje agonista. U slučaju reverzibilnog kompetitivnog antagonizma, agonist i antagonist uspostavljaju kratkotrajne veze s receptorom s postizanjem stanja ravnoteže između ova tri interaktanta. Takav se antagonizam može suzbiti povećavanjem koncentracije agonista. Primjerice, nalokson (antagonist opioidnih receptora, strukturno sličan morfinu) dan neposredno prije morfina blokira njegove učinke. Međutim, ovaj se kompetitivni antagonizam može nadvladati davanjem veće doze morfina.

Strukturni analozi agonističkih molekula nerijetko pokazuju i agonističke i antagonističke osobine; takve se tvari nazivaju parcijalni agonisti, agonisti niske efikasnosti ili agonisti–antagonisti. Tako pentazocin izaziva opioidne učinke, ali suzbija učinke jednog drugog opioida ako se taj primijeni dok je pentazocin još vezan o receptore. Lijek koji djeluje kao parcijalni agonist u jednom tkivu, u drugom može biti čisti agonist.

Sl. 304–1. Odnos doze i odgovora jednog hipotetskog lijeka.

Sl. 304–1. Odnos doze i odgovora jednog hipotetskog lijeka.