Transplantacija krvotvornih matičnih stanica

Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (engl. hematopoietic stem cell transplantation = HSCT) je tehnika koja se brzo razvija i predstavlja potencijalni način izlječenja hematoloških tumora (leukemija, limfoma, mijeloma) i drugih hematoloških poremećaja (npr. primarne imunodeficijencije, aplastične anemije, mijelodisplazija). HSCT može biti autologna ili alogena; mogu se koristiti matične stanice koštane sr&%x017E;i, periferne krvi ili pupkovine. Periferna krv je gotovo u potpunosti zamijenila koštanu srž kao izvor matičnih stanica, posebno kod autologne HSCT, jer se matične stanice lakše prikupljaju, a broj neutrofila i trombocita se brže oporavlja. HSCT pupkovine je uglavnom rezervirana za djecu jer je broj matičnih stanica malen.

Ne postoje kontraindikacije za autolognu HSCT. Kontraindikacije za alogenu HSCT su relativne i uključuju dob >50 godina, ranije HSCT i značajne komorbiditete. Alogena HSCT je ograničena manjkom histokompatibilnih davatelja. Idealan davatelj je HLA–identičan srodnik, a potom HLA–podudaran srodnik. Budući da samo ¼ bolesnika ima takvog pogodnog srodnika često su davatelji nepodudarni srodnici ili podudarni nesrodnici (pronalaze se putem internacionalnih registara). Međutim, stopa dugoročnog preživljavanja bez remisije je niža nego kad su davatelji HLA–identični srodnici. Tehnike HSCT pupkovine se još uvijek istražuju, ali čini se da HLA–podudarnost vjerojatno nije od većeg značaja.

Postupak

Za prikupljanje matičnih stanica koštane srži, aspirira se 700–1500 ml (maksimalno 15 ml/kg) srži iz stražnjeg krila ilijačne kosti davatelja; zahvat se izvodi u lokalnoj ili općoj ansteziji. Za prikupljanje iz periferne krvi davatelj se prethodno tretira s rekombiniranim čimbenicima rasta (čimbenik stimulacije granulocitnih kolonija ili čimbenik stimulacije granulocitno–makrofagnih kolonija) da bi se potaknula proliferacija i mobilizacija matičnih stanica, 4–6 dana nakon toga slijedi standardna flebotomija. Da bi se identificirale matične stanice i izdvojile od ostalih stanica koristi se protočni citometar (engl. fluorescence–activated cell sorting = FACS).

Matične stanice se potom daju u infuziji tijekom 1–2 sata kroz centralni venski kateter većih dimenzija. U slučajevima kad se HSCT primjenjuje u liječenju tumora, prije transplantacije se provode različiti postupci pripreme bolesnika (npr. ciklofosfamid 60 mg/kg/dan IV kroz 2 dana uz zračenje čitavog tijela, busulfan 1 mg/kg PO 4×/dan uz ciklofosfamid bez zračenja cijelog tijela) kako bi se postigla remisija i suprimirao imunološki sustav primatelja te time povećala mogućnost prihvaćanja transplantata. Slični se postupci primjenjuju kod alogene HSCT, čak i onda kad maligna bolest nije indikacija za transplantaciju matičnih stanica, kako bi se smanjila incidencija odbacivanja transplantata i relapsa bolesti. Postupak se ne primjenjuje kod autologne HSCT. Nemijeloablativni predtransplantacijski postupci mogu smanjiti rizik morbiditeta i mortaliteta pogotovo u starijih osoba, u bolesnika s dodatnim komorbiditetima te u onih podložnih reakciji transplantata protiv tumora (npr. kod multiplog mijeloma).

Nakon transplantacije se primjenjuju čimbenici stimulacije kolonija da bi se skratilo trajanje posttransplantacijske leukopenije, profilaktički antimikrobni lijekovi (vidi str. 1369) te kod alogene HSCT do 6 mjeseci profilaktički imunosupresivi (obično metotreksat i ciklosporin) da bi se spriječila reakcija davateljevih T–limfocita protiv molekula glavnog kompleksa tkivne podudarnosti (bolest presatka protiv primatelja). Uporaba antibiotika širokog spektra se izbjegava, osim u slučaju febriliteta. Do prihvaćanja transplantata obično dolazi 10–20 dana nakon HSCT (ranije kod matičnih stanica periferne krvi), a definira se apsolutnim brojem neutrofila >500 × 106/L.

Glavne rane komplikacije (unutar 100 dana) su neprihvaćanje transplantata, odbacivanje transplantata i akutna GVHD. Do neprihvaćanja i odbacivanja transplantata dolazi u <5% bolesnika što se očituje trajnom pancitopenijom ili ireverzibilnim padom u krvnoj slici. Terapija izbora su kortikosteroidi kroz nekoliko tjedana.

Akutna GVHD se javlja u primatelja alogenih matičnih stanica, u 40% bolesnika koji su primili stanice HLA–podudarnog srodnika te u 80% onih koji su primili stanice nesrodnog davatelja. Manifestira se vrućicom, osipom, hepatitisom s hiperbilirubinemijom, povraćanjem, proljevom, bolovima u trbuhu (koji mogu progredirati do ileusa) te mršavljenjem. Čimbenici rizika su nepodudarnost s obzirom na spol i HLA sustav, nesrodni davatelj, visoka dob primatelja, davatelja ili oba; presenzibilizacija davatelja te neadekvatna profilaksa GVHD. Dijagnoza proizlazi iz anamneze i fizikalnog pregleda; liječi se metilprednizolonom u dozi od 2 mg/kg IV jednom dnevno, koja se povisuje do 10 mg/kg ukoliko nema odgovora unutar 5 dana.

Glavne kasne komplikacije su kronična GVHD i relaps bolesti. Kronična GVHD se mo&%x017E;e javiti sama za sebe, može se nadovezati na akutnu GVHD ili se može pojaviti nakon epizode akutne GVHD. Obično se javlja 4–7 mjeseci nakon HSCT (u rasponu od 2 mjeseca do 2 godine). Kronična GVHD se javlja u bolesnika s alogenom HSCT, u oko 35–50% bolesnika s HLA–podudarnim srodnim davateljem te u oko 60–70% onih s nesrodnim davateljem. Uglavnom zahvaća kožu (npr. lihenoidni osip, sklerodermija) i sluznice (npr. keratokonjunktivitis sicca, periodontitis, orogenitalne lihenoidne reakcije) te manjim dijelom probavni sustav i jetru. Glavno obilježje je imunodeficijencija; može se javiti i obliterirajući bronhiolitis sličan onome nakon transplantacije pluća. Konačno, od GVHD umire 20–40% bolesnika; rizik mortaliteta je veći što je reakcija teža. Promjene na koži i sluznicama ne treba liječiti; liječenje težih oblika bolesti je slično onome kod akutne GVHD. Deplecija alogenih T–limfocita uporabom monoklonskih protutijela ili mehaničkim odjeljivanjem smanjuje incidenciju i težinu GVHD, ali istodobno onemogućava učinak transplantata na tumor koji može ubrzati proliferaciju i prihvaćanje matičnih stanica te smanjiti stopu relapsa bolesti. Stopa relapsa kod autologne HSCT je iz tog razloga veća, kao i zbog mogućnosti transplantacije vlastitih cirkulirajućih tumorskih stanica. Istražuje se ex vivo pročišćavanje od tumorskih stanica prije autologne transplantacije.

U bolesnika u kojih se nije pojavila GVHD, sva imunosupresivna terapija se može ukinuti 6 mjeseci nakon HSCT; stoga su u ovih bolesnika kasne komplikacije rijetke.

Prognoza

Prognoza ovisi o indikaciji i postupcima. U prosjeku, do relapsa bolesti dolazi u 40–75% bolesnika s autolognom HSCT te u 10–40% onih s alogenom HSCT. Stopa učinkovitosti (koštana srž bez tumora) iznosi 30–40% u bolesnika s relapsom limfoma osjetljivog na kemoterapiju te u 20–50% bolesnika s akutnom leukemijom u remisiji; u usporedbi s kemoterapijom samom, HSCT poboljšava preživljavanje bolesnika s multiplim mijelomom. Učinkovitost je manja u bolesnika s uznapredovalom bolesti kao i u onih sa solidnim tumorima (npr. karcinom dojke ili tumori zametnog epitela). Stopa relapsa je manja u bolesnika s GVHD, ali sveukupna stopa mortaliteta je veća kod teških oblika GVHD. Intenzivna terapija, učinkovita profilaksa GVHD, protokoli temeljeni na ciklosporinu i poboljšane suportivne mjere (npr. antibiotici, profilaksa infekcije herpesvirusima i CMV) su povećale dugoročno preživljavanje bez bolesti nakon HSCT.