Transplantacija jetre

Transplantacija jetre je drugi najčeši oblik transplantacije solidnih organa. Indikacije su ciroza (70% transplantacija jetre u SAD–u, od čega 60– 70% zbog hepatitisa C); galopirajuća nekroza jetre (oko 8%); hepatocelularni karcinom (oko 7%); bilijarna atrezija i metaboličke bolesti, prvenstveno u djece (oko 3% svaka); te ostale kolestatske (npr. primarni sklerozirajući kolangitis) i nekolestatske (npr. autoimuni hepatitis) bolesti (oko 8%). Za bolesnike s hepatocelularnim karcinomom transplantacija je indicirana ukoliko je prisutan samo jedan tumor promjera do 5 cm ili do 3 tumora <3 cm (Milanski kriteriji) te za neke fibrolamelarne oblike. Za bolesnike s metastazama u jetri transplantacija je indicirana samo za neuroendokrine tumore bez ekstrahepatalnog rasta nakon odstranjenja primarnog tumora.

Apsolutne kontraindikacije su povišeni intrakranijalni tlak (>40 mmHg) ili nizak tlak perfuzije mozga (<60 mmHg) u bolesnika s galopirajućom nekrozom jetre, teškom plućnom hipertenzijom (srednji tlak u plućnoj arteriji >50 mmHg), sepsom i proširenim ili metastatskim hepatocelularnim karcinomom; svako od ovih stanja vodi lošem ishodu tijekom ili nakon transplantacije.

Gotovo sve transplantirane jetre potječu od podudarnih davatelja što se tiče veličine i AB0 sustava krvnih grupa u kojih je utvrđena moždana smrt, ali čiji se organi održavaju na životu. Godišnje oko 500 transplantata potječe od živih davatelja koji mogu živjeti bez svog desnog režnja (kod transplantacije s odrasle na odraslu osobu) ili lateralnog segmenta lijevog režnja (kod transplantacije s odrasle osobe na dijete). Prednosti transplantacije sa živog davatelja su kraće vrijeme čekanja, kraće vrijeme hladne ishemije eksplantiranog organa te mogućnost planiranja zahvata dok se ne optimizira stanje bolesnika. Negativne strane za davatelje su smrtnost od 1/300 do 400 (u odnosu na 1/3300 kod transplantacije bubrega sa živog davatelja) i komplikacije (naročito curenje žuči) u ¼ davatelja, obično kod lobarne resekcije (ne kod segmentalne). Živi davatelji su također pod rizikom od psihičke prisile. Samo manji broj jetri potječe od kadavera.

Karakteristike davatelja (živog ili mrtvog) koje povećavaju rizik odbacivanja transplantata su dob >50 godina; steatoza jetre; povišeni jetreni enzimi, bilirubin ili oboje; produljen boravak u jedinici intenzivne njege; hipotenzija koja iziskuje vazokonstriktore i hipernatrijemija. Transplantacija sa ženskog davatelja na muškog primatelja također povisuje rizik. Ali zbog nesrazmjera između ponude i potražnje za jetrenim transplantatima (koja se povećava zbog rastuće prevalencije ciroze inducirane hepatitisom), sve se više transplantiraju jetre davatelja >50 godina s kratkim vremenom hladne ishemije, onih s masnom infiltracijom te onih s virusnim hepatitisom (za transplantaciju u bolesnika s cirozom koja je posljedica virusnog hepatitisa). Dodatni načini povećanja broja jetri dostupnih za transplantaciju su tzv. “split“ transplantacija jetre, kod koje se jetra mrtvog davatelja razdijeli na desni i lijevi režanj ili desni režanj i lijevi lateralni segment (što se čini in ili ex situ) te se na taj način zbrinu dva primatelja; i tzv. “domino“ transplantacija, koja je rijetko indicirana, a kod koje se jetra mrtvog davatelja daje primatelju s infiltrativnom bolesti (npr. amiloidozom) dok se njegova bolesna jetra daje nekom starijem primatelju kojemu će ta jetra biti od koristi, a za kojeg se očekuje da neće živjeti dovoljno dugo da iskusi neželjene pojave vezane uz disfunkciju transplantata.

Unatoč navedenim inovacijama, velik broj bolesnika umire čekajući transplantaciju. Uređaj koji potpomaže funkciju jetre (izvantjelesna perfuzija suspenzije kultiviranih hepatocita ili besmrtnih staničnih linija hepatoma) se primjenjuje u nekim centrima da se bolesnici održe na &%x017E;ivotu dok se ne pronađe nova jetra ili dok se ne razriješi akutna disfunkcija. Glede raspodjele dostupnih organa, bolesnicima na nacionalnoj listi čekanja se pripisuje prognostički bodovna ljestvica koja se računa na temelju vrijednosti kreatinina, bilirubina i INR–a (za odrasle) te dobi, serumskog albumina, bilirubina, INR–a i mjere zaostajanja u rastu (za djecu). Za bolesnike s hepatocelularnim karcinomom boduje se i veličina tumora i vrijeme čekanja. Bolesnici s višim bodovnim zbirom su pod većim rizikom od smrti te imaju prednost kod dodjeljivanja organa ukoliko im davatelj odgovara s obzirom na krvnu grupu i težinu.

Postupak

Jetra mrtvog davatelja se eksplantira nakon što se eksplorativnom laparotomijom potvrdi nepostojanje intra–abdominalne bolesti koja bi onemogućila transplantaciju. Kod živih davatelja se izvodi lobarna i segmentalna resekcija. Eksplantirana jetra se perfundira i pohranjuje u hladnoj konzervacijskoj otopini 24 sata prije transplantacije; incidencija nefunkcioniranja transplantata i ishemični tip bilijarnog oštećenja se povećava što je vrijeme pohrane jetre dulje.

Hepatektomija primatelja je najzahtjevniji dio čitavog postupka jer se često izvodi u bolesnika s portalnom hipertenzijom i poremećajem koagulacije. Intraoperativni gubitak krvi može iznositi i >100 jedinica, ali se uporabom uređaja za čuvanje stanica (engl. cell saver) i autotransfuzijom potreba za alogenom transfuzijom može smanjiti na 10–15 jedinica. Nakon hepatektomije, gornja šuplja vena primatelja se anastomozira termino–lateralno na venu kavu primatelja (“piggy–back” tehnika). Potom se anastomoziraju portalne vene, hepatalne arterije i žučni vodovi davatelja i primatelja. Primjenom ove tehnike nije potrebna “zaobilaznica“, tj. pumpa kojom bi se portalna venska krv preusmjerivala u sistemsku vensku cirkulaciju. Heterotopnom transplantacijom jetre dobiva se dodatna jetra i prevladavaju određene tehničke poteškoće, ali ishodi su razočaravajući te je zahvat još uvijek samo eksperimentalan.

Imunosupresivni protokoli variraju. Obično se na dan transplantacije daju monoklonska protutijela protiv IL–2 receptora, zajedno s inhibitorom kalcineurina (ciklosporin ili takrolimus), mikofenolat mofetilom i kortikosteroidima. Osim u bolesnika s autoimunim hepatitisom, kortikosteroidi se mogu postupno smanjivati u tjednima koji slijede, te ukinuti nakon 3–4 mjeseca. U usporedbi s transplantacijama drugih solidnih organa, transplantacija jetre zahtijeva najniže doze imunosupresiva.

Iz nepoznatih razloga odbacivanje jetrenog transplantata je manje agresivno u odnosu na odbacivanje ostalih alotransplantata; hiperakutno odbacivanje je rjeđe nego što bi se očekivalo u bolesnika prethodno senzibiliziranih na HLA ili ABO antigene te se doza imunosupresiva mo&%x017E;e relativno brzo početi smanjivati, a potom i potpuno ukinuti. Većina epizoda akutnog odbacivanja je blaga i samoograničavajuća, javlja se u prvih 3–6 mjeseci i ne utječe na preživljenje transplantata. Faktori rizika su mlađa dob primatelja, starija dob davatelja, veća HLA nepodudarnost, dulje vrijeme hladne ishemije i autoimune bolesti; lošiji nutritivni status (npr. kod alkoholičara) izgleda da djeluje protektivno.

Simptomi i znakovi odbacivanja ovise o tipu reakcije (vidi TBL 166–1). Simptomi akutnog odbacivanja se javljaju u oko 50% bolesnika; simptomi kroničnog odbacivanja u <2%.

Diferencijalna dijagnoza akutnog odbacivanja uključuje virusni hepatitis (npr. infekcija citomegalovirusom ili Epstein–Barrovim virusom; istovremeni hepatitis B, C ili oba), toksičnost inhibitora kalcineurina i kolestaza. Ukoliko je klinička slika nejasna, dijagnoza odbacivanja se može postaviti perkutanom biopsijom. Ako se sumnja na odbacivanje primjenjuju se kortikosteroidi IV; antitimocitni globulin i OKT3 predstavljaju alternativu ukoliko su kortikosteroidi neučinkoviti (u 10–20%). Kod odbacivanja tvrdokornog na imunosupresive može se pokušati retransplantacija.

Imunosupresija je uzrok recidiva virusnog hepatitisa u bolesnika koji su prije transplantacije imali cirozu jetre induciranu virusnim hepatitisom. Hepatitis C se ponovno javlja u gotovo svih bolesnika; obično su viremija i infekcija klinički asimptomatske, ali mogu uzrokovati aktivni hepatitis i cirozu. Čimbenici rizika za klinički značajnu reinfekciju mogu biti vezani uz obilježja primatelja (starija dob, HLA tip, hepatocelularni karcinom), davatelja (starija dob, steatoza jetre, produljeno vrijeme ishemije, živi davatelj), virusa (visoka viremija, genotip 1B, izostanak odgovora na interferon) ili zbivanja nakon zahvata (doza imunosupresiva, reakcija akutnog odbacivanja tretirana kortikosteroidima ili OKT3 i citomegalovirusna infekcija). Standardno liječenje (vidi str. 230) je samo u manjoj mjeri učinkovito. Hepatitis B se ponovno javlja u svih, ali se uspješno liječi hepatitis B imunim globulinom i lamivudinom; koinfekcija s virusom hepatitisa D izgleda djeluje protektivno glede reaktivacije hepatitisa B.

Rane (unutar 2 mjeseca) komplikacije transplantacije jetre su primarno nefunkcioniranje transplantata u 5–10%, bilijarna disfunkcija (npr. ishemične strikture anastomoza, curenje &%x017E;uči, opstrukcija žučnih vodova, curenje pored T–drena) u 15–20%, tromboza portalne vene u 8–10%, tromboza hepatalne arterije u 3–5% (naročito u bolesnika koji uzimaju sirolimus), mikotična ili pseudoaneurizma hepatalne arterije i ruptura hepatalne arterije. Tipični simptomi su vrućica, hipotenzija i povišene vrijednosti jetrenih enzima.

Najčešće kasne komplikacije su strikture žučnih vodova intrahepatalno ili u području anastomoze što se manifestira simptomima kolestaze i kolangitisa. Strikture se mogu ponekad zbrinuti endoskopski ili perkutanom transhepatalnom kolangiografskom dilatacijom i/ili postavljanjem stenta (potpornika), ali obično je na kraju potrebna retransplantacija.

Prognoza

U prvoj godini stopa preživljenja kod transplantacije sa živog davatelja iznosi 85% za bolesnike i 76% za transplantate, a kod transplantacije s mrtvog davatelja 86% odnosno 80%. Ukupne stope preživljenja za bolesnike i transplantate su 78% i 71% nakon tri godine te 72% i 64% nakon 5 godina. Preživljenje je veće kod kroničnog nego akutnog zatajenja jetre. Smrt nakon prve godine je rijetkost i uglavnom je posljedica pridružene bolesti (npr. karcinom, hepatitis) a ne od posttransplantacijskih komplikacija.

Ponovna infekcija hepatitisom C dovodi do ciroze u 15–30% bolesnika unutar 5 godina. Bolesti jetre s autoimunom komponentom (npr. primarna bilijarna ciroza, primarni sklerozirajući kolangitis, autoimuni hepatitis) se ponovno javljaju u 20–30% bolesnika unutar 5 godina.