Osnovni principi transplantacije

Kod svih primatelja alotransplantata postoji rizik odbacivanja transplantata; imunološki sustav primatelja prepoznaje transplantat kao nešto strano i nastoji ga uništiti. Primatelji transplantata koji sadrže imunološke stanice su pod rizikom od bolesti transplantata protiv primatelja—GVHD (engl. graft–versus–host disease). Rizik od ovih komplikacija je značajno umanjen predtransplantacijskim probirom i imunosupresivnom terapijom tijekom i nakon transplantacije.

Predtransplantacijski probir

U predtransplantacijskom probiru utvrđuje se krvna grupa i provodi HLA tipizacija primatelja i davatelja te se utvrđuje preosjetljivost primatelja na antigene davatelja. HLA tipizacija je od najveće važnosti za transplantaciju bubrega i najčešće oblike transplantacije matičnih hematopoetskih stanica. Transplantacija srca, jetre, gušterače i pluća se obično odvija brzo, često prije nego što je moguće učiniti HLA tipizaciju, te je uloga HLA podudarnosti od manjeg značaja.

HLA tipizacija limfocita periferne krvi ili limfnih čvorova se koristi za uspoređivanje najvažnijih poznatih determinanti tkivne podudarnosti davatelja i primatelja. Šest HLA antigena (HLA–A, –B, –C, –DP, –DQ, –DR) određuje više od 1250 alela, stoga je podudarnost izazov, npr. u SAD–u, u prosjeku su podudarna samo 2–6 antigena primatelja i davatelja bubrega. Podudarnost u što je moguće više HLA antigena značajno povećava preživljavanje bubrežnog transplantata kao i matičnih hematopoetskih stanica od živog srodnog davatelja; HLA podudarnost transplantata nesrodnih davatelja također povećava preživljavanje iako u puno manjoj mjeri zbog brojnih još neutvrđenih razlika u tkivnoj podudarnosti. Novija imunosupresivna terapija je proširila mogućnosti transplantacije; HLA nepodudarnost nije više automatska prepreka za transplantaciju.

HLA podudarnost kao i slaganje krvnih grupa (ABO) je važno za preživljavanje transplantata. Nepodudarnost krvnih grupa može biti uzrok hiperakutnog odbacivanja jako prokrvljenih organa (npr. bubrega, srca) koji imaju ABO antigene na površini. Prethodna senzibilizacija na HLA i ABO antigene rezultat je ranijih transfuzija krvi, transplantacija ili trudnoće i može se utvrditi serološkim testovima ili, češće, limfocitotoksičnim testom koji se izvodi miješanjem seruma primatelja i limfocita davatelja u prisustvu komplementa. Pozitivna križna reakcija ukazuje da serum primatelja sadrži protutijela na antigene ABO ili HLA razreda I davatelja; što predstavlja apsolutnu kontraindikaciju za transplantaciju, osim možda u dojenčadi (do 14 mjeseci života) koja još nisu proizvela izohemaglutinine. Visoke doze imunoglobulina IV se koriste da bi suprimirale HLA protutijela i olakšale transplantaciju, ali nisu poznate dugoročne posljedice tog postupka. Negativna križna reakcija ne garantira preživljavanje transplantata; kad su ABO antigeni podudarni, ali ne identični (npr. davatelj krvne grupe 0, a primatelj krvne grupe A, B ili AB), moguća komplikacija je hemoliza zbog stvaranja protutijela od strane davateljevih transplantiranih limfocita.

Podudarnost HLA i ABO antigena poboljšava preživljavanje transplantata. Nebijelci su u nepogodnijoj situaciji zbog drugačijeg HLA polimorfizma u odnosu na davatelje bijelce i veći stupanj preosjetljivosti na HLA antigene i krve grupe (0 i B).

Izloženost uobičajenim infektivnim patogenima i akutnim infekcijama treba utvrditi prije transplantacije kako bi se rizik od infekcije sveo na najmanju mjeru. Potrebna je detaljna anamneza, serološko testiranje na citomegalovirus (CMV), Epstein–Barrov virus (EBV), herpes simpleks virus (HSV), varičela–zoster virus (VZV), viruse hepatitisa B i C te HIV, kao i tuberkulinski kožni test (PPD). Pozitivni nalaz iziskuje posttransplantacijsku antivirusnu terapiju (npr. za CMV infekciju ili za hepatitis B) ili može predstavljati kontraindikaciju za transplantaciju (npr. ukoliko se otkrije HIV).

Imunosupresija

Imunosupresivi kontroliraju odbacivanje transplantata i primarno su zaslužni za uspješnost transplantacije. Međutim, oni suprimiraju sve imunološke odgovore i uzrok su brojnim posttransplantacijskim komplikacijama, uključujući pogubne infekcije. Osim u slučaju HLA–identičnog transplantata, primjena imunosupresiva se mora nastaviti dugo nakon transplantacije, ali se inicijalno visoke doze mogu postupno smanjivati nekoliko tjedana nakon zahvata, te se trajno nastavlja s niskim dozama ukoliko ne dođe do odbacivanja.

Kortikosteroidi: U vrijeme transplantacije obično se primjenjuju u visokoj dozi, koja se potom postupno smanjuje do doze održavanja koja se primjenjuje trajno. Nekoliko mjeseci nakon transplantacije kortikosteroidi se mogu davati svaki drugi dan; na taj način se prevenira usporenje rasta u djece. Ukoliko dođe do odbacivanja, ponovno se uvode visoke doze.

Inhibitori kalcineurina: Ovi lijekovi (ciklosporin, takrolimus) blokiraju transkripcijske procese u T–limfocitima koji su nužni za stvaranje citokina te na taj način selektivno inhibiraju proliferaciju i aktivaciju T–limfocita.

Ciklosporin se najčešće koristi u transplantaciji srca i pluća. Može se primijeniti kao monoterapija, ali se uobičajeno koristi zajedno s drugim lijekovima (npr. azatioprinom, prednizonom) i tada se primjenjuje u nižoj, manje toksičnoj dozi. Početna doza se nedugo nakon transplantacije smanjuje do doze održavanja. Lijek se metabolizira putem enzima citokrom P–450 3A te je njegova koncentracija u krvi pod utjecajem brojnih drugih lijekova koji se metaboliziraju istim putem. Najozbiljnija nuspojava je nefrotoksičnost; ciklosporin uzrokuje vazokonstrikciju aferentnih arteriola s posljedičnom refrakternom hipoperfuzijom glomerula što vodi oštećenju glomerularnog aparata i naposljetku kroničnom zatajenju bubrega. Osim toga, limfomi B stanica i poliklonalna proliferacija limfocita B su češći u bolesnika koji primaju visoke doze ciklosporina ili kombinaciju ciklosporina i drugih imunosupresiva usmjerenih protiv limfocita T, što je vjerojatno povezano s EBV infekcijom. Ostale nuspojave su hepatotoksičnost, refraktorna hipertenzija, povećana incidencija drugih tumora te manje teške popratne pojave kao što su hipertrofija gingive i hirzutizam. Učinkovitost i toksičnost ciklosporina ne koreliraju s njegovom koncentracijom u serumu.

Takrolimus je najčešće korišten lijek kod transplantacije bubrega, jetre, gušterače i crijeva. S primjenom se može započeti u vrijeme transplantacije ili nakon zahvata. Doziranje treba prilagoditi ovisno o koncentraciji lijeka u krvi, koja je pod utjecajem interakcije s istim lijekovima kao i ciklosporin. Takrolimus može biti od koristi u slučajevima kad je ciklosporin neučinkovit ili kad uzrokuje nepodnošljive nuspojave. Nuspojave takrolimusa su slične onima ciklosporina osim što takrolimus češće izaziva dijabetes; hipertrofija gingive i hirzutizam nisu tako česti. Čini se da su limfoproliferativni poremećaji češći u bolesnika koji koriste takrolimus, čak tjednima nakon transplantacije. Ukoliko dođe do navedenih poremećaja, a inhibitor kalcineurina je neophodan, treba obustaviti primjenu takrolimusa i uvesti ciklosporin.

Inhibitori metabolizma purina: Primjer su azatioprin i mikofenolat mofetil. Azatioprin je antimetabolit koji se počinje primjenjivati u vrijeme transplantacije. Većina bolesnika ga trajno dobro podnosi. Najozbiljnije nuspojave su depresija koštane srži i rijetko hepatitis. Azatioprin se često koristi zajedno s malim dozama ciklosporina.

Mikofenolat mofetil (MMF), prolijek koji se metabolizira u mikofenolatnu kiselinu, reverzibilno inhibira inozin monofosfat dehidrogenazu, enzim koji je dio puta gvaninskih nukleotida i bez kojeg nema proliferacije limfocita. MMF se primjenjuje uz ciklosporin i kortikosteroide kod transplantacije bubrega, srca ili jetre. Najčešće nuspojave su leukopenija, mučnina, povraćanje i proljev.

Rapamicini: Ovi lijekovi (sirolimus, everolimus) blokiraju ključnu regulacijsku kinazu u limfocitima, što dovodi do zaustavljanja staničnog ciklusa i inhibicije odgovora limfocita na stimulaciju citokinima.

Sirolimus se uglavnom primjenjuje uz ciklosporin i kortikosteroide i od najveće je koristi za bolesnike sa zatajenjem bubrega. Nuspojave su hiperlipidemija, usporeno cijeljenje rana te supresija koštane srži s leukopenijom, trombocitopenijom i anemijom.

Everolimus se obično primjenjuje u prevenciji odbacivanja transplantiranog srca; nuspojave su slične kao kod primjene sirolimusa.

Imunosupresivni Ig (imunoglobulini): Primjer su antilimfocitni globulin (ALG) i antitimocitni globulin (ATG), koji su frakcije životinjskog protuseruma usmjerenog protiv humanih limfocita odnosno stanica timusa. ALG i ATG suprimiraju staničnu imunost dok humoralna imunost ostaje sačuvana. Koriste se zajedno s drugim imunosupresivima čime je omogućeno da se ti drugi lijekovi primjenjuju u nižim, manje toksičnim dozama. Uporaba ALG i ATG u kontroli akutnih epizoda odbacivanja poboljšava stopu preživljavanja transplantata; primjena u vrijeme transplantacije može smanjiti incidenciju odbacivanja te omogućava da se ciklosporin počne primjenjivati kasnije, čime se smanjuje njegova toksičnost. Primjena visoko pročišćenih serumskih frakcija je u velikoj mjeri smanjila incidenciju nuspojava (npr. anafilaksije, serumske bolesti, glomerulonefritisa induciranog kompleksom antigen–antitijelo).

Monoklonska protutijela (mAb): m A b usmjerena protiv limfocita T osiguravaju višu koncentraciju protu–T–staničnih protutijela i nekoliko nevažnih serumskih proteina u odnosu na ALG i ATG. Mišje mAb OKT3 je trenutno jedino mAb dostupno za kliničku primjenu. OKT3 inhibira vezanje antigena za T–stanični receptor (TCR), s posljedičnom imunosupresijom. OKT3 se primarno koristi za kontrolu epizoda akutnog odbacivanja; može se također koristiti u vrijeme transplantacije kako bi smanjio incidenciju ili odgodio reakciju odbacivanja. Međutim, koristi od profilaktičke primjene se moraju procijeniti u odnosu na nuspojave, koje uključuju tešku CMV infekciju i stvaranje neutralizirajućih protutijela; ovi učinci ograničavaju primjenu OKT3 u pojedinim reakcijama odbacivanja. Prilikom prve primjene, OKT3 se veže za TCR–CD3 kompleks, čime aktivira stanicu i potiče otpuštanje citokina, koji uzrokuju sindrom vrućice, rigora, mialgije, artralgije, mučnine, povraćanja i proljeva. Prethodna primjena kortikosteroida, antipiretika i antihistaminika može ublažiti ove simptome. Reakcija na prvu dozu rjeđe uključuje bol u prsištu, dispneju i bronhospazam, vjerojatno uslijed aktivacije komplementa. Ponavljana primjena je vezana za povećanu incidenciju B–staničnih limfoproliferativnih poremećaja induciranih EBV– infekcijom. Rjeđa je pojava aseptičnog meningitisa i hemolitično uremičnog sindroma.

Anti–IL–2 receptor monoklonska protutijela inhibiraju proliferaciju limfocita T blokirajući učinak IL–2, kojeg izlučuju aktivirani limfociti T. Basiliksimab i daklizumab, dva humanizirana anti–T (HAT) protutijela, se sve više koriste u liječenju akutnog odbacivanja bubrega, jetre i crijevnih presadaka; također se primjenjuju kao dodatak imunosupresivnoj terapiji u vrijeme transplantacije. Jedina poznata nuspojava je anafilaksija, ali pojedinačne studije ukazuju da daklizumab, kad se primjenjuje s ciklosporinom, MMF i kortikosteroidima povećava stopu mortaliteta. Osim toga, iskustva s protutijelima na receptor IL–2 su ograničena i nije moguće isključiti povećani rizik od pojave limfoproliferativnih bolesti.

Zračenje: Zračenje transplantata, lokalnog tkiva primatelja ili oboje, se može primijeniti u liječenju odbacivanja transplantata kad je drugo liječenje (npr. kortikosteroidi i ATG) neučinkovito. Zračenje cjelokupnog limfatičnog sustava je eksperimentalno, ali čini se da suprimira staničnu imunost, najprije stimulacijom supresorskih T– limfocita, a potom možda klonskom delecijom stanica koje reagiraju na specifični antigen.

Buduće terapije: Traže se protokoli i agensi koji bi inducirali toleranciju transplantata na specifični antigen bez supresije drugih imunoloških odgovora. Dvije strategije obećavaju: blokada T– staničnih kostimulacijskih putova primjenom s citotoksičnim T–limfocitom–udruženog antigena 4 (CTLA–4) i IgG1 fuzijskog proteina (engl. cytotoxic T lymphocyte–associated antigen 4); te indukcijom kimerizma (koegzistencije imunoloških stanica primatelja i davatelja pri čemu se stanice transplantata prepoznaju kao vlastite) primjenom nemijeloablativnog predtransplantacijskog liječenja (npr. ciklofosfamid, zračenje timusa, ATG i ciklosporin) koje uzrokuje prolazni nestanak T–limfocita, usađivanje matičnih hematopoetskih stanica davatelja s posljedičnom tolerancijom solidnog organa od istog davatelja.

TABLICA 166–1

ZNAKOVI ODBACIVANJA PRESATKA

TIP ODBACIVANJA

BUBREG

JETRA

SRCE

PLUCA

GUŠTERACA

CRIJEVO

Hiperakutno

Vrucica, anurija

Vrucica, koagulopatija

Kardiogeni šok

Loša oksigenacija, vrucica, kašalj

Nekroza gušterace, vrucica

Vrucica, povišene vrijednosti laktata (laktacidoza)

Ubrzano

Vrucica, oligurija, oticanje i osjetljivost presatka

Vrucica, koagulopatija, ascites

Aritmija, kardiogeni šok

Sniženi FEV1

Pankreatitis, hiperglikemija, povišene amilaze i lipaze

CVrucica, proljev, nekroza crijeva

Akutno

Vrucica; povišen serumski kreatinin; hipertenzija; porast težine; oticanje i osjetljivost presatka; pojava proteina, limfocita i stanica bubrežnih tubula sedimentu urina

Anoreksija, bol, vrucica, žutica, svijetlo obojena žuc (vidi se putem t–drena) ili stolica, povišeni jetreni enzimi, taman urin

Slabost, aritmija

Infiltrat (vidi se na rtg snimci pluca), intersticijski perivaskularni infiltrat (detektira se transbronhalnom biopsijom), snižen FEV1

Kao kod ubrzanog odbacivanja

Vrucica, proljev, malapsorpcija

Kronicno

Proteinurija sa ili bez hipertenzije, nefrotski sindrom

Žutica uslijed intrahepatalne kolestaze uz ocuvanu hepatocelularnu funkciju (nestanak sindroma žucnog

Umor, smanjena tolerancija na stres

Obliteracijski bronhiolitis, kašalj, dispneja

Hiperglikemija, blago povišene amilaze i lipaze

Proljev, malapsorpcija

Posttransplantacijske komplikacije

Odbacivanje: Odbacivanje solidnih organa može biti hiperakutno, ubrzano, akutno i kronično. Ove se kategorije djelomično vremenski preklapaju, ali se mogu razlikovati histopatološki. Simptomi se razlikuju ovisno o organu (vidi TBL. 166–1).

Hiperakutna reakcija odbacivanja se zbiva unutar 48 sati od transplantacije. Posredovana je ranijepostojećim protutijelima koja vežu komplement, a koja su usmjerena na antigene presatka (prethodna senzibilizacija). Postala je vrlo rijetka (1%) zahvaljujući unapređenju predtransplantacijskog probira. Hiperakutno odbacivanje je karakterizirano trombozom malih krvnih žila i infarktom transplantata. Jedino učinkovito liječenje je uklanjanje transplantata.

Ubrzano odbacivanje se javlja 3–5 dana nakon transplantacije i uzrokovano je ranijepostojećim protutijelima koja ne vežu komplement, a usmjerena su protiv antigena presatka. Ubrzano odbacivanje je također rijetko. Histopatološki je karakterizirano staničnim infiltratom, sa ili bez promjena na krvnim žilama. Liječi se visokim pulsnim dozama kortikosteroida ili, ukoliko su prisutne vaskularne promjene, antilimfocitnim preparatima. Primjenjuje se i plazmafereza, koja brže uklanja cirkulirajuća protutijela.

Akutno odbacivanje je zapravo razaranje transplantata koje se događa 6 dana do 3 mjeseca nakon transplantacije a posljedica je kasne reakcije preosjetljivosti posredovane T–stanicama na antigene tkivne podudarnosti alotransplantata. Odgovorna je za otprilike polovicu svih reakcija odbacivanja koje se dogode unutar 10 godina. Za akutno odbacivanje je karakteristična infiltracija mononuklearnih stanica uz različiti stupanj krvarenja, edema i nekroze. Integritet krvnih žila je uglavnom očuvan, iako se čini da je endotel krvnih žila glavna meta imunološke reakcije. Akutno odbacivanje se često zaustavlja intenziviranom imunosupresivnom terapijom (npr. udarnim dozama kortikosteroida i ALG). Nakon uspješnog suprimiranja reakcije odbacivanja, teško oštećeni dijelovi transplantata cijele stvaranjem veziva, ostatak transplantata funkcionira normalno, doze imunosupresiva se smanjuju na vrlo niske vrijednosti te transplantat može funkcionirati još dugo vremena.

Kronično odbacivanje se manifestira disfunkcijom transplantata, često bez vrućice, obično se javlja mjesecima i godinama nakon transplantacije, no ponekad već i nakon nekoliko tjedana. Uzroci su mnogobrojni a uključuju ranu reakciju posredovanu protutijelima, peritransplantacijsku ishemiju i reperfuzijsko oštećenje, toksičnost lijekova, infekcije i vaskularne čimbenike (hipertenzija, hiperlipidemija). Kronična reakcija je odgovorna za većinu od polovice preostalih reakcija odbacivanja. Proliferacija neointime koja se sastoji od glatkih mišićnih stanica i izvanstaničnog matriksa (transplantacijska ateroskleroza) postupno naposljetku okludira lumen krvne žile što dovodi do ishemije i fibroze presatka. Kronično odbacivanje podmuklo napreduje unatoč imunosupresivnoj terapiji; ne postoji učinkovito liječenje.

Infekcija: Transplantirani bolesnici su zbog imunosupresivne terapije, sekundarne imunodeficijencije koja prati zatajenje organa i same operacije, skloniji infekcijama. Rjeđe je transplantirani organ izvor infekcije (npr. CMV).

Najčešće se očituje vrućicom, često bez simptoma sa strane organa. Vrućica može također biti simptom akutnog odbacivanja, ali je tada obično praćena znakovima disfunkcije presatka. Ukoliko nema tih znakova, pristup je isti kao kod drugih vrućica nepoznatog uzroka (vidi str. 1390); vrijeme pojave simptoma i znakova nakon transplantacije pomaže ograničiti diferencijalnu dijagnozu.

Unutar prvog mjeseca nakon transplantacije većina infekcija je uzrokovana istim intrahospitalnim bakterijama i gljivicama od kojih inače obolijevaju kirurški bolesnici (npr. Pseudomonas sp uzrokuje pneumoniju, gram–pozitivne bakterije infekciju rane). Najveći problem ranih infekcija je taj da mikroorganizmi mogu inficirati transplantat ili krvne žile koje ga opskrbljuju na mjestima šavova, uzrokujući mikotične aneurizme ili dehiscenciju.

Oportunističke infekcije se javljaju 1–6 mjeseci nakon transplantacije (za liječenje, vidi druga poglavlja u PRIRUČNIKU). Infekcije mogu biti bakterijske (npr. listerioza, nokardioza), virusne (npr. CMV, EBV, VZV ili hepatitis B i C), gljivične (npr. aspergiloza, kriptokokoza, infekcija Pneumocystis jiroveci) ili uzrokovane parazitima (npr. strongiloidijaza, toksoplazmoza, leišmanijaza).

U oko 80% bolesnika rizik od infekcije se vraća na uobičajeni nakon 6 mjeseci. U oko 10% razviju se komplikacije ranih infekcija, kao što su virusna infekcija transplantata, metastatska infekcija (npr. CMV retinitis, kolitis) ili karcinom induciran virusima (npr. hepatitis i hepatocelularni karcinom, humani papiloma virus i bazocelularni karcinom). Kod ostalih dolazi do kroničnog odbacivanja što iziskuje visoke doze imunosupresiva (5–10%) te trajno ostaju pod visokim rizikom od oportunističkih infekcija.

Nakon transplantacije većini bolesnika se daju antimikrobna sredstva kako bi se smanjio rizik od infekcije. Izbor lijeka ovisi o individualnom riziku i vrsti transplantacije; protokoli su trimetoprim/sulfametazol 80/400 mg PO 1×/dan kroz 4–12 mjeseci da bi se spriječila infekcija s P. jiroveci ili infekcije urotrakta u bolesnika s transplantiranim bubregom. Neutropeničnim bolesnicima se ponekad daju kinoloni (npr. levofloksacin 500 mg PO ili IV 1×/dan) radi sprječavanja gram–negativnih infekcija. Primjena inaktiviranih cjepiva nakon transplantacije je sigurna; primjenu živog atenuiranog cjepiva treba procijeniti imajući u vidu odnos rizika i dobrobiti, posebno u bolesnika koji su na malim dozama imunosupresiva.

Poremećaji bubrežne funkcije: Glomerularna filtracija (GF) se u 15–20% bolesnika smanjuje za 30–50% unutar 1–6 mjeseci nakon transplantacije solidnih organa. U njih se obično javlja i hipertenzija. Incidencija je najveća u bolesnika kojima su transplantirana crijeva (21%), a najmanja u bolesnika kojima su transplantirani srce i pluća (7%). Nefrotoksični i dijabetogeni učinci inhibitora kalcineurina su najvažniji čimbenici, ali oštećenje bubrega tijekom zahvata, zatajenje bubrega prije transplantacije ili hepatitis C te primjena drugih nefrotoksičnih lijekova također mogu doprinijeti oštećenju funkcije bubrega. Nakon početnog smanjena GF se obično stabilizira ili se smanjuje puno sporije, ali rizik od smrti se učetverostručuje osim ukoliko se ne transplantira novi bubreg. Zatajenje bubrega nakon transplantacije je moguće prevenirati ranim ukidanjem inhibitora kalcineurina, ali minimalna sigurna doza nije definirana.

Tumori: Dugotrajna imunosupresija povećava incidenciju tumora induciranih virusima, posebno planocelularnog i bazocelularnog karcinoma, limfoproliferativnih poremećaja (uglavnom B staničnih ne–Hodgkinovih limfoma), anogenitalnog karcinoma (uključujući karcinom vrata maternice) i Kaposijeva sarkoma. Liječenje je slično onome neimunosuprimiranih bolesnika; obično imunosupresivnu terapiju nije potrebno smanjiti niti prekinuti kad se radi o tumoru niskog stupnja maligniteta, ali se preporučuje kod agresivnijih tumora i limfoma. Transfuzija djelomično HLA– podudarnih citotoksičnih T–limfocita kao mogućeg načina liječenja nekih oblika limfoproliferativnih bolesti je u fazi istraživanja. Preporuka je redovito praćenje tih bolesnika uključujući česte biopsije koštane srži.

Ostale komplikacije: Imunosupresivi (posebno kortikosteroidi i inhibitori kalcineurina) povećavaju resorpciju kosti i rizik od osteoporoze u bolesnika koji su i prije transplantacije bili pod većim rizikom (npr. zbog smanjene fizičke aktivnosti, pušenja, konzumacije alkohola ili postojeće bolesti bubrega). Iako njihova primjena nije rutinska, vitamin D, bisfosfonati ili drugi antiresorptivni lijekovi mogu biti od koristi u prevenciji.

Zaostajanje u rastu, prvenstveno kao posljedica kronične primjene kortikosteroida, je od važnosti u dječjoj dobi. Zaostajanje u rastu se može ublažiti postupnim smanjivanjem doze kortikosteroida do minimalne doze koja ne dovodi do odbacivanja transplantata.

Sustavna ateroskleroza je rezultat hiperlipidemije uslijed primjene inhibitora kalcineurina i kortikosteroida; obično se javlja u bolesnika s transplantiranim bubregom nakon 15 godina od transplantacije.

Bolest transplantata protiv primatelja (engl. graft versus host disease = GVHD) se javlja kad limfociti T davatelja reagiraju protiv antigena primatelja. GVHD se prvenstveno javlja kod transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, ali i kod transplantacije jetre i tankog crijeva (vidi str. 1372).

Kontraindikacije

Apsolutne kontraindikacije za transplantaciju su aktivna infekcija, maligna bolest (osim hepatocelularnog karcinoma ograničenog na jetru) i trudnoća. Relativne kontraindikacije su dob iznad 65 godina, slabiji funkcijski i nutritivni status (uključujući izrazitu pretilost), HIV infekcija, multiorgansko zatajenje, bolesti ovisnosti i velika vjerojatnost neprihvaćanja transplantata. Uvjeti prihvaćanja bolesnika s relativnim kontraindikacijama se razlikuju među medicinskim centrima; primjena imunosupresiva u transplantiranih HIV pozitivnih bolesnika je sigurna.