Imunoterapija
Do sada su proizvedeni, a i dalje će se proizvoditi razni lijekovi koji mijenjaju (modificiraju) imunosne mehanizme. Primjena ovih lijekova se brzo širi: uvode se nove skupine lijekova i novi lijekovi a indikacije za postojeće (registrirane) lijekove se šire.
Monoklonska protutijela: Monoklonska protutijela, proizvedena in vitro, prepoznaju specifične ciljne antigene; koriste se u liječenju solidnih i hematopoetskih tumora kao i upalnih bolesti. Mišja, kimerična ili humanizirana protutijela su trenutno u uporabi (vidi TBL. 163–1).
Mišja protutijela (mAt) stvaraju se nakon injiciranja antigena mišu te vađenja njegove slezene iz koje se dobivaju plazma stanice što proizvode protutijela specifična za antigene, spajanjem tih stanica s besmrtnim mijelomskim stanicama miša, daljnjim uzgojem ovih hibridnih stanica iz kojih se izoliraju protutijela. Klinička primjena mišjih protutijela je ograničena jer induciraju stvaranje humanih anti–mišjih protutijela, mogu uzrokovati bolest serumskih imunokompleksa (tip III hipersenzitivne reakcije), neefikasno aktiviraju Ag–predočne stanice i T–limfocite te imaju kratki poluživot. Iznimka je OKT3 koja učinkovito sprječava akutno odbacivanje transplantata čvrstih organa; obično se daje jednom ili dva puta bolesnicima koji primaju druge imunosupresive (vidi str. 1367).
Kimerična protutijela se proizvode PCR tehnologijom radi replikacije gena koji kodiraju varijabilne regije mišjih protutijela i zatim dijeljenjem tih gena na konstantne genske regije humanih protutijela. Rezultat toga je kimerično protutijelo koje aktivira antigen–predočne stanice i T–limfocite učinkovitije od mišjih protutijela, no ipak mogu inducirati stvaranje humanih anti–kimeričnih protutijela.
Humanizirana monoklonska protutijela (mAt) su proizvedena spajanjem Ag–vezujućih regija varijabilnih regija mišjih protutijela s ostatkom varijabilne regije i konstantne regije humanog protutijela. Proizvedena su i humana monoklonska protutijela.
Fuzijski proteini: Sekvence gena koje kodiraju sve ili samo dio od ≥2 proteina mogu biti udruženi radi kodiranja neprekidnog lanca kimeričnog proteina. Ovisno o željenom produktu, komponente mogu biti razdvojene rigidnim ili fleksibilnim spojem. Fuzijski proteini inkorporiraju željena obilježja matičnih molekula (npr. ciljaju stanice zajedno s toksičnošću). Farmakokinetska svojstva proteina mogu se često pojačati spajanjem s drugim polipeptidom koji ima dug poluživot u serumu.
Topivi citokinski receptori: Topivi oblik citokinskih receptora se koristi za terapijske reagense da bi se blokirala aktivnost citokina. Etanercept, fuzijski protein, se sastoji od 2 identična lanca; CD120b faktora tumorske nekroze (TNF)–α receptorskog monomera sjedinjenih da bi se povećao afinitet TNF–a te vezanih za Fc fragment IgG kako bi se produžilo vrijeme poluživota. Ovaj proizvod se koristi u liječenju RA refraktornog na drugu terapiju, ankiloznog spondilitisa i psorijatičnog artritisa. Topivi IL receptori (npr. receptor za IL–1, IL–2, IL–4, IL–5 i IL– 6) su proizvedeni za liječenje upalnih i alergijskih poremećaja te karcinoma. Anakinra, korištena u terapiji RA, je rekombinant neglikoziliranog oblika antagonista IL–1R; ovaj lijek se veže za IL–1 receptor i time sprječava vezanje IL–1.
TABLICA 163–1
NEKI IMUNOTERAPIJSKI LIJEKOVI U KLINIČKOJ UPORABI*
LIJEK | UČINAK | INDIKACIJA | |
Monoklonska protutijela† | |||
Abciximab | Anti–GP IIb/IIIatrombocitni receptor fibrinogena | Prevencija restenoze u bolesnika koji se podvrgavaju prekutanim kornonarnim intervencijama (uz antitrombocitne lijekove i heparin) | |
Adalimumab | Anti–TNF–α | Srednje teški i teški oblik RA tvrdokoran na standardnu terapiju | |
Alemtuzumab | Anti–B limfocitni (CD52) | Kronična B limfocitna leukemija tvrdokorna na standardnu terapiju | |
Basiliximab | Anti–IL–2 receptor | Prevencija akutnog odbacivanja bubrega u transplantiranih bolesnika | |
Bevacizumab | Anti–vaskularni endotelni faktor rasta | Solidni tumori (npr. bubrega, pluća, kolona, gliomi) tvrdokorni na standardnu terapiju | |
Cetuksimab | Anti–EGFR (djeluje protiv receptora faktora epidermalnog rasta) | Tumori solidnih organa (npr. gušterače, pluća, kolona) tvrdokorni na standardnu terapiju | |
Daclizumab | Anti–IL–2 receptor | Prevencija akutnog odbacivanja bubrega u transplantiranih bolesnika | |
Efalizumab | Anti–T limfocitni (CD11a) | Psorijaza | |
Gemtuzumab | Antimijeloblastni (CD33; vezan s citotoksinom kalihemicinom) | Relaps akutne mijeloične leukemije | |
Ibritumomab | Anti–B stanični (CD20; vezan za radioaktivni agens, itrij 90) | Relaps tvrdokornog folikularnog ili transformiranog B staničnog Hodgkinova limfoma niskog stupnja | |
Infliksimab | Anti–TNF–α | Srednje teška i teška Crohnova bolest sa ili bez stvaranja fistula; srednje teški do teški RA s neadekvatnim odgovorom na terapiju metotreksatom | |
Mepolizumab | Anti–IL–5 | Eozinofilni dermatitis u hipereozinofilnom sindromu | |
OKT3 | Anti–T stanični (CD3) | Akutna terapija i prevencija odbacivanja bubrežnog transplantata | |
Omalizumab | Anti–IgE | Srednje teška i teška astma u bolesnika <12 godina s dokumentiranom alergijskom bolesti neadekvatno kontroliranom inhalacijskim kortikosteroidima | |
Palivizumab | Anti–RSV | RSV u djece s visokim rizikom za ozbiljne infekcije | |
Pexelizumab | Anti–komplement komponente C5 | Kardiokirurško premošćenje koronarnih arterija koje zahtijeva kardiopulmonalnu zaobilaznicu | |
Rituksimab | Anti–B stanični (CD20) | laps ili refrakternost limfoma niskog stupnja ili folikularnog B staničnog ne– Hodgkinova limfoma | |
Tositumomab | Anti–B stanični (CD 20; vezan za radioaktivni agens jod–131) | Refrakternost ili relaps CD20+ folikularnog ne–Hodkinova limfoma | |
Trastuzumab | Anti–EGFR, Anti ErbB, Her–2/neu–receptor za epidermalni faktor rasta | HER–2/neu pozitivan karcinom dojke | |
Fuzijski proteini | |||
Alefacept (fuzija CD2 vezujućih dijelova CD58 na FC fragment IgG1) t | Inhibicija aktivacije T stanica; indukcija apoptoze T stanica | Srednje teška i teška kronična psorijaza s plakovima | |
Denileukin diftitox (fuzija IL–2 za difterijski toksin) | Dostavljanje toksina CD25 komponenti receptora IL–2 | Kutani T–stanični limfom | |
Etanercept (fuzija dva CD120b TNF–α receptora za Fc fragment IgG1) | Sniženje koncentracije TNF | Srednje teški i teški RA, juvenilni poliartikularni RA | |
Topivi receptor citokina | |||
Anakinra (topivi receptor IL–1, ponekad pegiliran radi duljeg vremena i poluživota) | Kompetitivno inhibira IL–1α i IL–1β aktivnosti | Srednje težak i težak RA | |
Citokini | |||
IFN–α | Antiproliferativni i antivirusni | Kronični hepatitis C, Kaposijev sarkom u sklopu AIDS–a i vlasasta leukemija | |
IFN–β | Antiproliferativni i antivirusni | Smanjenje broja novih napada kod recidivirajuće multiple skleroze | |
IFN–γ | Imunostimulacijski i antivirusni | Kontrola infekcije kod kronične granulomatozne bolesti | |
IL–2 | Imunostimulacijski | Karcinom bubrega i metastatski melanom | |
IL–11 | Trombopoetski faktor rasta | Prevencija trombocitopenije nakon mijelosupresivne kemoterapije | |
Eritropoetin | Stimulira eritropoezu | Anemija u sklopu kroničnog zatajenja bubrega | |
G–CSF | Stimulira stvaranje granulocita | Zaustavljanje i obrtanje neutropenije nakon kemoterapije, radioterapije ili oboje | |
GM–CSF | Stimulira stvaranje granulocita te monocita/makrofaga | Zaustavljanje i obrtanje neutropenije nakon kemoterapije, radioterapije ili oboje | |
*Ne uključuje monoklonska protutijela koja se upotrebljavaju u dijagnostičkim i slikovnim radiološkim pretragama.
†U nomenklaturi monoklonskih protutijela prvi slog je varijabilan, drugi slog predstavlja ciljni poremećaj (bakterija = bac; virus = vir; imunosni = lim; infektivni = les; kardiovaskularni = cir; za karcinom, dojke = mar, kolona = col, ovarija = gov, prostate = pro, testisa = got, melanoma = mel, ostali = tum) iza kojeg slijedi slog koji predstavlja izvor (npr. o = miš, xi = kimerična, u = humani, zu = humanizirani); posljednji slog je uvijek '“mab.”
GP = glikoprotein; TNF = faktor tumorske nekroze; CD = biljeg diferencijacije; RSV = respiratorni sincicijski virus; Fc = kristalizirajući fragment; IFN = interferon; G–CSF = faktor stimulacije kolonije granulocita, GM–CSF = faktor stimulacije kolonije granulocita i makrofaga.
Rekombinantni citokini: Faktori stimulacije kolonija (engl. colony–stimulating factors = CSF) kao što su eritropoetin, granulocitni CSF (engl. granulocyte CSF = G–CSF) te granulocitno–makrofagni CSF (engl. granulocyte– macrophage CSF = GM–CSF) koriste se u bolesnika koji se podvrgavaju kemoterapiji ili transplantaciji zbog hematoloških bolesti te karcinoma (vidi TBL. 163–1). Interferon–α (IFN–α) i IFN–γ se koriste u terapiji karcinoma, imunodeficijencija te virusnih infekcija; IFN–β se upotrebljava u terapiji relapsa multiple skleroze. Proučavaju se mnogi drugi citokini. Stanice koje eksprimiraju citokinske receptore mogu biti obilježene modificiranom verzijom relevantnog citokina (npr. denileukin diftitoks, fuzijski protein koji sadrži sljedove iz IL–2 i iz A i B lanca difterijskog toksina). Denileukin se koristi u terapiji T–staničnog limfoma kože kako bi napao stanice koje eksprimiraju CD25 komponentu receptora IL–2.
Male molekule: Mali ravni peptidi, male organske molekule i peptidi cikličnog oblika su proizvedeni kao agonisti ili antagonisti za različite primjene. Pretraživanje baze peptida i organskih molekula može identificirati potencijalne male molekule sa terapijskim svojstvima (npr. agonisti receptora za eritropoetin, trombopoetin i G–CSF).