Preosjetljivost na lijekove

Preosjetljivost na lijekove je imunološki posredovana reakcija na lijek. Simptomi se kreću od blagih do ozbiljnih—osip po koži, anafilaksija i serumska bolest. Dijagnoza se postavlja na osnovu kliničke slike; kožno testiranje je obično od koristi. U terapijske mjere spadaju ukidanje okrivljenog lijeka, davanje antihistaminika (za ublažavanje simptoma), i ponekad desenzibilizacija.

Preosjetljivost na lijekove mora se razlikovati od toksičnih i ozbiljnih nuspojava koje se mogu očekivati od lijeka ili od interakcije lijekova (vidi str. 2515).

Patofiziologija

Neki proteini i veliki polipeptidi koje lijek sadrži (npr. inzulin, terapijska protutijela) mogu izravno stimulirati stvarannje protutijela. Međutim, većina lijekova djeluje kao hapteni, vežući kovalentno proteine plazme ili stanice obložene proutijelima, uključujući i proteine kompleksa glavne tkivne podudarnosti (MHC). Vezanjem protein postaje imunogeničan, što stimulira proizvodnju protutijela na lijek, T–stanični odgovor ili oboje. Hapteni mogu također izravno vezati MHC II molekule i direktno aktivirati T– stanice. Prohapteni postaju hapteni i tijekom metaboličkih procesa; npr. penicilin sam po sebi nije alergen, ali njegov razgradni produkt benzilpeniclinska kiselina može zajedno s tkivnim proteinima stvoriti benzilpenicilnu masnu kiselinu (BPO) koja postaje glavni antigen. Neki lijekovi izravno vežu i stimuliraju T–stanične receptore (TCR); uočena je klinička važnost tog nehaptenskog vezanja TCR.

Nejasno je kako nastaje primarna senzibilizacija i kako dolazi do uključenja prirođenog imunosustava, ali kad jednom lijek potakne imunološki odgovor, mogu se pojaviti i križne reakcije s drugim lijekovima. Primjerice, bolesnici osjetljivi na penicilin u visokom postotku reagiraju na polusintetske peniciline (npr. amoksicilin, karbenicilin, tikarcilin), a oko 10% reagira i na cefalosporine koji imaju sličnu β– laktamsku strukturu. Međutim, neke jasne križne reakcije (npr. između sulfonamida i neantibiotskih lijekova) nastaju zbog sklonosti alergijskoj reakciji prije nego zbog specifične imunološke križne reakcije. Isto tako, nije svaka reakcija koja se dogodi alergijska; npr. amoksicilin uzrokuje nealergijski osip i to ne znači da se taj lijek ubuduće ne smije davati.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi ovise o bolesniku i lijeku, pa jedan lijek može uzrokovati različite reakcije u različitih bolesnika. Najozbiljnija je anafilaksija; česti su egzantem, urtikarija i vrućica. Ustaljene reakcije na lijek su rijetke.

Postoje i drugi klinički sindromi. Serumska bolest se u pravilu javlja 7–10 dana nakon uzimanja lijeka i uzrokuje vrućicu, artralgije i opis. Mehanizam nastanka ovih simptoma ide preko kompleksa lijek–protutijelo i aktivacije komplementa. Neki bolesnici imaju jasno vidljiv artritis, edeme ili GI simptome. Simptomi prolaze spontano a traju od 1–2 tjedna. β–Laktamski i sulfonamidski antibiotici, željezo–glukoza i karbamazepin najčešće dovode do takvih simptoma.

Hemolitična anemija se može razviti u interakciji protutijela, lijeka i eritrocita, ili kad lijek (npr. metildopa) izmjeni membranu eritrocita, i na taj način stvori antigen koji inducira stvaranje protutijela. Neki lijekovi induciraju plućne bolesti (vidi str. 450). Tubulointersticijski nefritis je najčešća alergijska renalna reakcija (vidi str. 2017); meticilin, antibiotici i cimetidin su često zato odgovorni. Hidralazin i prokainamid mogu uzrokovati sindrom sličan SLE. Sindrom je relativno benigan, ne zahvaća bubrege i CNS; test na antinuklearna protutijela je pozitivan. Penicilamin može izazvati SLE i druge autoimune bolesti (npr. miastaniju gravis).

Dijagnoza

Dijagnoza je očita kad nakon aplikacije lijeka u roku od nekoliko minuta ili sati dođe do reakcije. Mnogi bolesnici prijavljuju kasne reakcije nejasne prirode. U nekim slučajevima, ako je alergija na neki lijek (npr. penicilin u sklopu liječenja sifilisa) nepoznata, potrebno je bolesnika testirati.

Kožno testiranje: Testovi za rani tip (IgE posredovane) preosjetljivosti pomažu dijagnosticirati reakcije na β–laktamske antibiotike, tuđi (ksenogenični) serum, te neka cjepiva i polipeptidne hormone. Međutim, u pravilu samo 10– 20% bolesnika koji prijave preosjetljivost na penicilin ima pozitivnu reakciju na kožne testove. Isto tako, za većinu lijekova (uključujući i cefalosporine), kožni testovi su nepouzdani jer detektiraju samo reakcije posredovane IgE protutijelima, dok ne pretkazuju pojavu morbiliformnih osipa, hemolitične anemije ili nefritisa.

Kožno testiranje na penicilin treba uraditi bolesnicima s pozitivnom anamnezom rane preosjetljivosti koji moraju primiti penicilin. Konjugat BPO–polilizin i penicilin G daju se s histaminom i fiziološkom otopinom kao kontrolom. Prvo se rabi metoda uboda (vidi str. 1354). Ukoliko bolesnik u anamnezi ima nagle alergijske reakcije, reagens bi trebalo razrijediti 100 puta kod inicijalnog testiranja. Ako je ubodni (prick) test negativan, može se prijeći na intradermalno testiranje. Ako su kožni testovi pozitivni, liječenje penicilinom može izazvati anafilaktičnu reakciju. Ako su testovi negativni mala je mogućnost da se reakcija dogodi, ali nije isključena. Iako penicilinski kožni test kod bolesnika ne inducira de novo senzibilizaciju, bolesnike bi trebalo testirati samo neposredno prije nego se započne neophodna terapija penicilinom.

Za kožno testiranje na ksenogenični serum, bolesnike koji nisu atopičari i koji ranije nisu primali konjski serum prvo bi trebalo podvrći ubodnom (prick) testu u razrijeđenju 1:10. Ako je test negativan, treba uštrcati 0,02 ml intradermalno u razrijeđenju 1:1000. Urtika promjera >0,5 cm se kod preosjetljivih bolesnika razvija unutar 15 minuta. Sve bolesnike koji su ranije primili serum—bez obzira jesu li ili nisu reagirali—i one sa suspektnom pozitivnom anamnezom na alergije trebalo bi prvo testirati sa razrjeđenjem od 1:1000. Negativni rezultati isključuju mogućnost anafilaksije ali ne isključuju mogućnost nastanka serumske bolesti.

Ostali testovi: Provokacijski test na lijekove izvodi se tako da se lijek osumnjičen za izazivanje preosjetljivosti daje prvo u maloj dozi koja se zatim postupno povećavaj kako bi se vidjelo hoće li izazvati reakciju. Ovaj test je vjerojatno siguran i učinkovit ukoliko se daje u kontroliranim uvjetima. Testovi za utjecaj lijeka na krvne stanice su direktni i indirektni antiglobulinski test (vidi str. 1049). Testovi na druge specifične preosjetljivosti na lijekove (npr. RAST, test otpuštanja histamina, degranulacije bazofila ili mastocita, limfocitne transformacije) su nepouzdani ili u istraživanju.

Prognoza i liječenje

Preosjetljivost se smanjuje s vremenom. IgE antitijela su nađena u 90% bolesnika 1 godinu poslije alergijske rekcije a poslije 10 godina u samo 20–30%. Bolesnici koji su imali anafilaktičnu reakciju obično duže vremena zadržavaju antitijela protiv lijeka odgovornog za reakciju. Ljude s alergijom na lijekove trebalo bi educirati o potrebi izbjegavanja tih lijekova te bi takve osobe trebale sa sobom nositi identifikacijske kartice ili narukvice koje bi upozoravale da su alergični na određeni lijek (što treba biti točno naznačeno).

Liječenje se sastoji od ustezanja određenog lijeka; najveći broj simptoma i znakova nestaje u roku od par dana nakon ukidanja lijeka. Potporna terapija akutne alergijske reakcije može uključivati antihistaminike protiv pruritusa, NSAID za artralgije, kortikosteroide za teške reakcije (npr. eksfolijativni dermatitis, bronhospazam) te adrenalin za anafilaksiju. Stanja poput vrućice uzrokovane lijekovima, kožni osip koji ne svrbi ili blage reakcije od strane organskih sustava ne zahtijevaju liječenje.

Desenzibilizacija: Brza desenzibilizacija može biti potrebna ako se razvije osjetljivost te je potrebno liječenje, a druge alternative nema. Ako je moguće, desenzibilizaciju bi trebalo provesti u suradnji s alergologom. Postupak ne bi trebalo provoditi u bolesnika koji su imali Stevens–Johnsonov sindrom. Kad se vrši desenzibilizacija uvijek pri ruci mora biti kisik, adrenalin i oprema za oživljavanje radi brze intervencije u slučaju anafilaksije.

Desenzibilizacija se temelji na postupnom povećavanju doze antigena svakih 30 minuta. Započinje se s minimalnom dozom kojom se inducira supklinička anafilaksija, prije nego će se bolesnika podvrgnuti terapijskim dozama lijeka. Ovaj postupak ovisi o stalnoj koncentraciji lijeka u serumu, pa se zato ne smije prekidati; iza desenzibilizacije odmah se daju terapijske doze. Preosjetljivost se obično opet javi 24–48 sati nakon prekida. Blage reakcije (npr. svrbež, osip) su česte prilikom desenzibilizacije.

Za penicilin, poželjno je koristiti oralne ili IV pripravke, SC ili IM pripravci se ne preporučuju. Ako je intradermalni kožni test pozitivan, prvo treba polako dati 100 jedinica (ili mikrograma)/ml IV u 50–ml vrećici (ukupno 5000 jedinica). Ako simptoma nema, brzina davanja se postupno može povećati dok se vrećica ne isprazni, poslije 20–30 minuta. Postupak se tada ponovi s koncentracijom od 1000 do 10.000 jedinica/ml, a zatim se daje puna terapijska doza. Ako se jave bilo kakvi alergijski simptomi, treba smanjiti brzinu istjecanja lijeka, a bolesniku treba dati odgovarajuću terapiju (vidi gore). Ako je ubodni (prick) test na penicilin bio pozitivan ili je bolesnik nekada imao tešku anafilaktičnu reakciju, početna bi doza trebala biti manja. Oralna penicilinska desenzibilizacija počinje sa 100 jedinica (ili mikrograma), doza se udvostručuje svakih 15 minuta do 40.0000 jedinica (doza 13). Zatim se lijek daje parenteralno te ako se pojave simptomi, ublažavaju se antianafilaktičnim lijekovima.

Za trimetoprim–sulfametoksazol i vankomicin, režim može biti sličan onome za penicilin.

Za ksenogenični serum: Ukoliko je kožni test na ksenogenični serum pozitivan, velika je mogućnost da će se razviti anafilaksija. Ukoliko je liječenje takvim serumom neophodno, prije primjene treba provesti desenzibilizaciju. Kožni testovi, u niskim koncentracijama pripremljeni serijskim razrjeđenjem, služe za utvrđivanje doze potrebne za početak desenzibilizacije (npr. koncentracija koja ne potiče ili potiče blagu reakciju). Supkutano ili polagano IV se uštrca 0,1 ml ove otopine; premda nije standardan, IV put primjene omogućava liječniku kontrolu nad koncentracijom te brzinom primjene. Ukoliko se ne pojavi nikakva reakcija, doza se dvostruko povećava svakih 15 minuta sve dok se ne dođe do 1 ml nerazrijeđenog seruma. Ova se doza ponavlja IM i ukoliko ne dođe do reakcije za 15 minuta, daje se napokon puna doza lijeka. Ukoliko se pojavi reakcija, liječenje i dalje može biti moguće; reducira se doza te se daju antihistaminici za akutnu urtikariju, a doza se zatim povećava opreznije, tj. postupnije nego inače.