Atopije i alergije

Reakcija preosjetljivosti tipa I je u osnovi svih atopijskih i većine alergijskih bolesti. Pojam atopija i alergija se često koriste kao istoznačnice, međutim postoji razlika. Atopija je pretjerani imunološki odgovor posredovan IgE protutijelima; sve atopijske bolesti su bolesti preosjetljivost tipa I. Alergija je pretjerani imunološki odgovor na strani antigen bez obzira na mehanizam. Prema tome, sve atopije spadaju u alergijske bolesti, dok mnoge alergijske bolesti (npr. hipersensitivni pneumonitis) nisu atopijske. Alergijske bolesti su među najčešćim bolestima kod ljudi.

Atopijske bolesti često napadaju nos, oči, kožu i pluća. U ove bolesti spadaju atopični dermatitis, kontaktni dermatitis, urtikarija (vidi str. 936) i angioedem (koji može biti kao primarna bolest kože ili simptom sistemske bolesti), alergija na lateks (vidi okvir 165–1), alergijske bolesti pluća (npr. astma, alergijska bronhopulmonalna aspergiloza, hipersenzitivni pneumonitis) te alergijske reakcije na otrovne tvari.

Etiologija

Razvoju alergija pridonose složeni genetski faktori, okolina te neki specifični faktori. Na ulogu genetskih faktora je upućuje obiteljsko nasljeđivanje bolesti, povezanost između atopije i specifičnog HLA lokusa, te polimorfizma gena za β lanac raceptora za IgE te IL– 4 i CD14.

Vanjski faktori zajedno s genetskim faktorima održavaju stanični odgovor preko pomoćničkih T–limfocita tipa 2 (TH2), koji aktiviraju eozinofile i potiču stvaranje IgE te na taj način djeluju proalergijski. Normalno, izlaganje bakterijskom odnosno virusnom antigenu ili endotoksinu (npr. lipopolisaharidu) u ranom djetinjstvu pomiče odgovor naivnih TH2 stanica na odgovor TH1 stanica koji potiskuje TH2 stanice i potiče toleranciju na strane antigene; mehanizam može biti posredovan Toll–like receptorom–4 i može se javiti zbog nastanka populacije regulacijskih T (CD4+CD25+) stanica što suprimira TH2 stanični odgovor. Ali trend u razvijenim zemljama pokazuje da je u manjim obiteljima s manje djece, s čistijim uvjetima stanovanja (životnom sredinom) koja se rano cijepe i povremeno primaju antibiotike moguće lišiti takvu djecu utjecaja alergena i inhibirati supresiju TH2 stanica; na taj način možemo promjenom ponašanja objasniti porast prevalencije nekih alergijskih bolesti. Drugi faktori koji doprinose razvoju alergije su kronična izloženost alergenu i senzibilizacija, prehrana te fizička aktivnost.

Preosjetljivost na lateks je pretjerana imunološka reakcija na proteine topljive u vodi koji se nalaze u proizvodima od lateksa (npr. gumene rukavice, zubni aparatići, kondomi, usnici i sonde za dišni sustav, kateteri, krajevi klistira s napuhnutim manšetama od lateksa) a uzrokuju urtikariju, angioedem i anafilaksiju. Reakcija na lateks može biti akutna (posredovana IgE–om) ili kasna (posredovana stanicama). Akutne reakcije uzrokuju urtikariju i anafilaksiju, a kasne dermatitis. Dijagnoza se postavlja na osnovu anamneze. Testovi za otkrivanje IgE protutijela na latkes te slični testovi za ispitivanje stanične imunosti protiv lateksa su još uvijek u razvoju te nisu u upotrebi. Terapijske mjere podrazumijevaju izbjegavanje proizvoda od lateksa.

Lokalni tkivni faktori koji imaju određenu ulogu su adhezijske molekule u bronhalnom epitelu i koži te molekule u GI traktu koje usmjeravaju TH2 stanice na ciljna tkiva.

Po definiciji, alergen potiče proizvodnju IgE te imunološki odgovor posredovan s IgE i TH2 stanicama. Alergijski okidači su većinom niskomolekularni proteini, od kojih su mnogi čestice prašine u zraku. Alergeni zaslužni za akutne i kronične alergijske reakcije su kućna prašina, životinjska dlaka i izmeti, pelud (drveće, trava i korov), te plijesan.

Patofiziologija

Kad se alergen veže za IgE, oslobađa se histamin iz unutarstaničnih granula mastocita, široko rasprostranjenih u cijelom organizmu, s najgušćom koncentracijom u koži, plućima, sluznici GI sustava; histamin potiče aktivaciju stanica imunološkog sustava i primarni je medijator kliničke atopije. Fizička ozljeda tkiva i otrovne tvari (npr. tkivni iritansi, opioidi, površinski aktivni agensi) mogu biti poticaj za oslobađanje histamina, neovisno o IgE–u.

Histamin izaziva lokalnu vazodilataciju (posljedica je eritem), povećava propusnost kapilara i edem te stimulira osjetne živce (nastaje svrbež). Histamin dovodi do kontrakcije glatke muskulature u dišnim putovima (bronhokonstrikcija) i GI traktu (pojačava peristaltiku) te pojačava salivaciju i sekreciju bronhalnih žlijezda. Kad se oslobađa sistemski, potencijalni je dilatator arteriola pa može dovesti do obimnog zaostajanja krvi u perifernim žilama i do hipotenzije; cerebralna vazodilatacija može biti uzrok vaskularne glavobolje. Histamin povećava propusnost kapilara; rezultat je gubitak plazme i plazmatskih proteina iz vaskularnih prostora što može pogoršati cirkulacijski šok. To potiče lučenje katekolamina iz kromofilnih stanica nadbubrega.

Simptomi i znakovi

Uobičajeni simptomi su rinoreja, kihanje, nazalna kongestija (gornji dišni trakt); piskanje (zviždanje) u prsima i dispneja (donji dišni trakt); te svrbež (očiju, kože). Znakovi mogu uključivati nazalni edem, bolnu palpaciju paranazalnih sinusa, piskanje u plućima, hiperemiju i edem konjunktiva, te ljuštenje kože. Stridor, piskanje, i ponekad hipotenzija su znakovi anafilaksije opasni po život (vidi str. 1360). Kod neke djece, usko i visoko nepce, mala mandibula i izbačena maksila s malokluzijom (facies adenoidea ili alergijsko lice) su obično povezani s kroničnom alergijom.

Dijagnoza

Anamneza je obično pouzdanija od dijagnostičkih testova i probirnih pretraga. Anamneza treba sadržavati pitanja o učestalosti i trajanju napadaja te o promjenama do kojih s vremenom dolazi, o okidačima ukoliko su poznati, o povezanosti s godišnjim dobom i nekim situacijama (npr. pojava napadaja u proljeće za vrijeme cvjetanja—pelud, nakon dodira sa životinjama, sijenom, prašinom; u naporu; ili prilikom boravka na posebnim mjestima); obiteljska anamneza: slični simptomi ili atopijske bolesti te odgovor na raniju terapiju. Važna je i životna dob posebno za astmu gdje je veća vjerojatnost ukoliko se pojavi u djetinjstvu da je atopijska, dok ona nakon 30. godine života to nije.

Nespecifični testovi: Ovi testovi mogu upućivati, ali ne i potvrditi alergijsko podrijetlo simptoma.

Nalaz krvne slike kod svih bolesnika služi za otkrivanje eozinofilije osim u onih koji uzimaju kortikosteroide, jer oni smanjuju broj eozinofila. Ukoliko u diferencijalnoj krvnoj slici na eozinofile otpada 5–15% od ukupnog broja leukocita radi se o atopiji, ali to je nespecifičan nalaz; od 16–40% eozinofila u DKS može upućivati na atopiju ili na druga stanja (npr. preosjetljivost na lijekove, rak, autoimune bolesti, parazitozu); 50–90% eozinofila u DKS gotovo nikada nije zabilježeno kod atopijskih bolesti a takav je nalaz više karakterističan za hiper–IgE sindrom ili visceralnu larvu migrans. Ukupan broj leukocita je obično normalan.

Nalaz eozinofila u sekretu konjunktiva ili iz nosa te sputumu vjerojatno upućuje na alergijsku upalu posredovanu TH2–stanicama.

Kod atopijskih bolesti povišena je razina IgE, ali je to od male dijagnostičke pomoći jer je IgE također povišen i kod parazitoza, infektivne mononukleoze, autoimunih bolesti, reakcije na lijekove, imunodeficijencija (hiper–IgE sindrom—vidi str. 1344, Wiskott– Aldrichov sindrom—vidi str. 1346) i kod nekih vrsta multiplog mijeloma. Razina IgE je vjerojatno najpogodnija za praćenje terapijskog odgovora kod alergijske bronhopulmonalne aspergiloze (vidi str. 398).

Specifični testovi: Kožni testovi koriste standardizirane koncentracije antigena koji se unose direktno u kožu a preporučuju se kad niti detaljna anamneza, niti fizikalni pregled ne mogu ustanoviti uzroke i okidače bolesti. Kožni testovi imaju veću prediktivnu vrijednost za dijagnosticiranje alergijskog rinosinusitisa i konjunktivitisa nego za dijagnosticiranje alergijske astme ili alergije na hranu; negativna prediktivna vrijednost za alergiju na hranu je visoka. Najčešće korišteni antigeni su: pelud (stabla, trave, korova), plijesan, grinje iz prašine, životinjske dlake i izlučevine, otrovi kukaca, hrana te β–laktamski antibiotici. Odabir antigena koji će se koristiti za testiranje ovisi o bolesnikovoj anamnezi i geografskoj prevlasti samog antigena. Mogu se koristiti dvije tehnike: perkutana (prick ili ubodni test) i intradermalna. Metoda uboda (prick test) može otkriti većinu alergija. Intradermalni test je osjetljiviji, ali manje specifičan. Može poslužiti za procjenu osjetljivosti na alergene s negativnim ili neodređenim rezultatom ubodnog (prick) testa. Kod metode uboda (prick test), razrijeđeni ekstrakt antigena se nanese na kožu te se zatim kroz tu kap probode koža iglom kalibra 27 Frencha pod kutom od 20° ili priloženom originalnom tvorničkom lancetom. Kod intradermalne tehnike injicira se samo onoliko ekstrakta koliko je potrebno da nastane mjehurić veličine od 1–2 mm (obično 0,02 ml). To se izvodi injekcijom od 0,5 ili 1 ml koja ima kratku iglu kalibra 27 Frencha. Kod ubodnog (prick) i intradermalnog kožnog testiranja treba imati i razrjeđivač kao negativnu kontrolu te histamin (10 mg/ml za ubodni test, te 0,01 ml u razrjeđenju od 1:1000 za intradermali test) kao pozitivnu kontrolu. Za bolesnike koji su nedavno imali (prije <1 godinu) opću reakciju na ispitivani antigen, testiranje započinje sa standardnim reagensom razrijeđenim 100 puta, zatim 10 puta, a na kraju se koristi standardna koncentracija. Test se smatra pozitivnim ako, unutar 15–20 min, izazove reakciju u obliku urtike i eritema promjera 3 do 5 mm većeg od onoga od negativne kontrole. Lažno pozitivni rezultati se dobivaju kod dermatografizma (urtike i eritem nastaju nakon udaranja ili grebanja po koži). Lažno negativni rezultati pojavljuju se kad su ekstrakti alergena bili neprimjerno pohranjeni (čuvani) ili im je istekao rok trajanja te kad lijekovi (npr. antihistaminici) potiskuju reaktivnost.

Radioalergosorbentni test (RAST) otkriva u serumu IgE protiv specifičnih alergena a preporučuje se kad je kožno testiranje kontraindicirano zbog generaliziranog dermatitisa, dermografizma, prethodne anafilaksije na taj alergen ili kad se antihistaminik ne može ukinuti. Poznati alergen, u obliku spoja netopljivog polimera i alergena, se pomiješa sa serumom kojeg treba testirati i sa anti–IgE protutijelima obilježenim sa 125I. IgE iz seruma, specifičan za alergen, veže se za spomenuti spoj (konjugat) pa se može kvantificirati mjerenjem protutijela obilježenih sa 125I.

Provokacijski test podrazumijeva direktni dodir sluznice s alergenom a indiciran je kod bolesnika koji moraju dokazati svoju reakciju (npr. za profesionalna uvjerenja ili uvjerenja o nesposobnosti) i ponekad za dijagnosticiranje alergije na hranu. Oftalmološko testiranje nema prednost nad kožnim testovima i rijetko se koristi. Ispitivanje hiperreaktivnosti nazalne i bronhalne sluznice (bronhoprovokacija) prvenstveno služi u istraživačke svrhe, premda se bronhoprovokacijski test ponekad vrši kad je klinički značaj pozitivnog kožnog testa nejasan ili kad ekstrakti antigena nisu raspoloživi (npr. kod profesionalne astme).

Liječenje

Kontrola okoliša: Odstranjenje ili izbjegavanje tvari koje izazivaju alergiju primarni je način rješavanja alergija. Strategija uključuje korištenje sintetičkih jastuka i nepropusnih pokrivača za madrac; često pranje plahti, jastučnica i deka u vrućoj vodi; uklanjanje tapeciranog namještaja, mekih igračaka, tepiha, kućnih ljubimaca; čišćenje kuće i dezinsekcija (da bi se istrijebili žohari); korištenje sredstava protiv vlage u podrumima i drugim slabo provjeravanim prostorijama. Druge mjere mogu obuhvaćati čišćenje kuće vrelom parom, uporabu jakih zračnih usisivača i filtara, izbjegavanje okidača iz hrane, ograničenje kretanja kućnih ljubimaca, redovito pranje robe te čišćenje namještaja i tepiha. Isto tako, trebalo bi izbjegavati ili kontrolirati i nealergijske okidače (npr. dim cigarete, jaki mirisi, iritirajući dimovi, zagađen zrak, niske temperature, visoki stupanj vlage) ukoliko je to moguće.

Antihistaminici: Antihistaminici ne utječu niti na proizvodnju histamina niti na metabolizam, ali blokiraju njegove receptore. H1–blokatori su temeljni lijekovi za alergijske bolesti. H2–blokatori prvenstveno služe za suzbijanje stvaranja želučane kiseline te su od ograničene koristi kod alergijskih reakcija; mogu biti indicirani za određene atopijske poremećaje, posebno za kroničnu urtikariju.

Oralni H1–blokatori pružaju simptomatsko olakšanje kod raznih atopijskih i alergijskih poremećaja (npr. sezonska peludna groznica, alergijski rinitis, konjunktivitis, urtikarija, ostale dermatoze, slabije reakcije na transfuziju nekompatibilne krvi ili na radiokontraste). Oni su manje učinkoviti kod alergijske bronhokonstrikcije i vazodilatacije. Njihovo djelovanje obično počinje za 15–30 min, a najjači učinak postižu za sat vremena dok učinak obično traje od 3–6 h.

Oralni H1–blokatori se dijele na one sa sedirajućim i nesedirajućim djelovanjem (bolje rečeno manje sedirajuće). Sedirajući antihistaminici se mogu dobiti bez recepta. Svi imaju značajno sedirajuće i antikolinergično djelovanje; često se propisuju starijim bolesnicima i onima s glaukomom, benignom hiperplazijom prostate, opstipacijom i demencijom. Nesedirajući (ne–antikolinergični) antihistaminici imaju prednost, osim u slučajevima kada sedativni učinci služe u terapijske svrhe (npr. olakšanje alergijskih simptoma noću ili za kratkoročno liječenje nesanice u starijih ili mučnine u mlađih bolesnika). Antikolinergični učinci mogu djelomično opravdati primjenu sedirajućih antihistaminika za simptomatsko olakšanje rinoreje kod respiratornih infekcija gornjih dišnih putova.

Otopine antihistaminika mogu se upotrijebiti u obliku kapi za nos (azelastin za liječenje rinitisa) ili u obliku kapi za oči (azelastin, emedastin, ketotifen, levokabastin i olopatadin za liječenje konjunktivitisa—vidi str. 893). Lokalni difenhidramin je raspoloživ ali ne bi se smio upotrebljavati; njegova djelotvornost je dvojbena, može se javiti preosjetljivost na lijek, a moguća je i antikolinergična toksičnost, posebno u mlađe djece koja istodobno uzimaju i oralne H1–blokatore.

TABLICA 165–3

TABLICA NAZALNI INHALACIJSKI KORTIKOSTEROIDI I STABILIZATORI MASTOCITA

LIJEK

DOZA PO UŠTRCAJU

POČETNA DOZA (UŠTRCAJI PO NOSNICI)

DOZE PO PUMPICI

Nazalni inhalacijski kortikosteroidi

Beklometazon dipropionat

42 μg

>12 god.: 1 uštrcaj 2–4 ×/dan

6–12 god.: 1 uštrcaj 2×/dan

200

Budezonid

32 μg

6 god.: 2 uštrcaja 2–4×/dan

200

Flunisolid

50 μg

6–14 god.: 1 uštrcaj u svaku nosnicu 3 ×/dan ili 2 uštrcaja u svaku nosnicu 2×/dan

Odrasli: 1–2 uštrcaja u svaku nosnicu 2–3×/dan

125

Flutikazon*

50 μg

4–12 god.: 1 uštrcaj u svaku nosnicu 1 ×/dan

>12 god.: 2 uštrcaja u svaku nosnicu 1×/dan

120

Triamkinolon acetonid*

55 μg

>6 god.: 2 uštrcaja 1 ×/dan

100

Kortikosteroidi sa sistemskim djelovanjem

Deksametazon

84 μg

>12 god.: 2 uštrcaja 2 ili 3 ×/dan

6–12 god.: 1–2 uštrcaja 2×/dan

170

Stabilizatori mastocita

Kromolin

5,2 mg

6 god.: 1 uštrcaj 3 ili 4×/dan

200

Nedokromil†

1,3 mg

6 god.: 1 uštrcaj u svaku nosnicu 2×/dan

200