Von Willebrandova bolest

Von Willebrandova bolest je nasljedni nedostatak von VWF, koji uzrokuje disfunkciju Tr. Hemoraška dijateza je obično blaga. Probirom se dokazuje produženo vrijeme krvarenja, normalan broj Tr, a ponekad i blago produženo PTT. Dijagnozu potvrđuju niske razine VWF antigena i abnormalna aktivnost ristocetin kofaktora. Krvarenje se kontrolira nadoknadom (krioprecipitat ili pasterizirani koncentrat faktora VIII intermedijarne čistoće) ili dezmopresinom.

Von Willebrandov faktor (VWF) stvara i luči žilni endotel kao dio perivaskularnog matriksa. Vezanjem o receptor na membrani Tr (glikoprotein Ib–IX), VWF potiče adheziju trombocita i njihovo spajanje sa žilnim zidom. VWF je neophodan i za održavanje normalnih količina faktora VIII (F VIII) u plazmi. Razine mu porastu u odgovoru na stres, tjelovježbu, trudnoću, upalu ili infekciju.

Von Willebrandova bolest (VWB) predstavlja kvantitativnu (tip 1) ili kvalitativnu manu (tip 2) u sintezi VWF. Tip 2 je posljedica niza genetskih otklona. Nasljeđuje se autosomno dominantno. Premda VWB, kao i hemofilija A, predstavlja nasljedni poremećaj zgrušavanja, koji u teškom obliku uzrokuje i nedostatak FVIII, manjak je većinom umjeren.

Klinička slika

Uz sklonost modricama javljaju se blaga do umjerena mukokutana krvarenja, male posjekotine znadu ponavljano krvariti kroz više sati, menstruacije su obilne, a nakon manjih kirurških zahvata (npr. ekstrakcija zuba, tonzilektomija) krvarenje bude neobično obilno i dugotrajno.

Dijagnoza

VWB se traži u bolesnika s hemoraškom dijatezom, navlastito uz pozitivnu obiteljsku anamnezu. Probirne koagulacijske pretrage pokazuju uredan broj Tr, uredan INR, produženo vrijeme krvarenja i, ponekad, blago produženo PTT. Međutim, podražaji koji podižu razine VWF mogu kod blagih oblika VWB uzrokovati lažno negativne nalaze pa probirne analize treba ponoviti. Za konačnu dijagnozu treba odrediti koncentraciju VWF antigena u plazmi, učinak VWF, tj. sposobnost plazme da uz ristocetin aglutinira normalne Tr (aktivnost ristocetin kofaktora), te razine faktora VIII u plazmi.

U čestom, tipu 1 VWB, nalazi su konkordantni, tj. VWF antigen, VWF funkcija i razine FVIII podjednako su sniženi, za 15–60% od normale, a stupanj sniženja određuje težinu koagulopatije. Razine VFW antigena mogu međutim biti snižene, čak do 40% normale, u zdravih osoba krvne grupe 0.

Ako su nalazi diskordantni, tj. ako je koncentracija VWF antigena veća od očekivane prema otklonu aktivnosti ristocetin kofaktora (VWF antigen je viši jer je njegov defekt u tipu 2 kvalitetne, a ne kvantitetne prirode), riječ je o tipu 2 VWB. Dijagnozu potvrđuje nalaz sniženih razina velikih VWF multimera pri elektroforezi na agaroza gelu. Po osobitostima funkcijskih otklona VWF razlikuju se 4 različite varijante tipa 2.

Tip 3 VWB je rijetka autosomno recesivno nasljedna bolest, u kojoj se u homozigota ne može dokazati postojanje VWF, a manjak FVIII je izrazit. Takvi bolesnici imaju težak, kombinirani defekt adhezije Tr i zgrušavanja krvi.

Liječenje

Terapija se primjenjuje samo pri aktivnom krvarenju ili pred invazivni postupak (npr. ekstrakcija zuba, kirurški zahvat). Nadoknađuje se VWF infuzijom pasteriziranog koncentrata FVIII intermedijarne čistoće, koji sadrži sastojke VWF. U tim su koncentratima virusi inaktivirani pa ne mogu prenijeti HIV infekciju ili hepatitis. Kako ne uzrokuju transfuzijske infekcije ovi koncentrati imaju prednost pred ranije mnogo korištenim krioprecipitatom. Koncentrati faktora VIII visoke čistoće dobivaju se imunoafinitetnom kromatografijom pa ne sadrže VWF.

Dezmopresin je analog vazopresina koji potiče oslobađanje VWF u plazmu i podiže razine FVIII. Koristan je u tipu 1 VWB, dok u drugima ne pomaže ili čak može štetiti. Radi procjene adekvatnosti odgovora bolesniku se daje pokusna doza i nakon toga mjeri razina VWF antigena. Infuzijom 0,3 μg/kg u 50 ml fiziološke otopine kroz 15–30 min, dezmopresin omogućava manje zahvate (npr. vađenje zuba, mala kirurgija) bez nadoknadne terapije. Ako je neophodna nadoknada, dezmopresin može sniziti potrebnu dozu. Jedna infuzija dezmopresina djeluje 8–10 h. Mora proći oko 48 h da se nakupe nove količine VWF i omoguće da slijedeća doza dezmopresina bude jednako djelotvorna kao i početna.