Liječenje nuspojava

Mučnina i povraćanje

Ove su nuspojave u bolesnika s rakom vrlo česte, bilo kao posljedica samog malignog procesa (npr. paraneoplastični sindromi) bilo da su uzrokovane liječenjem (npr. kemoterapija, radioterapija mozga ili trbuha). Refraktorna mučnina s povraćanjem navodi međutim na pomnjivu obradu (laboratorijske pretrage elektrolita, jetrenih proba i amilaza te rendgenske snimke, odnosno drugi slikovni prikazi) da se isključe opstrukcije crijeva i moždane presadnice.

Antagonisti serotoninskih receptora su na ovom području najdjelotvorniji, ali i najskuplji. Osim glavobolje i ortostatske hipotenzije lijekovi poput granisetrona ili ondansetrona nemaju drugih nuspojava. Ondansetron se daje u dozi od 0,15 mg/kg, a granisetron 10 μg/kg IV 30 min prije kemoterapije. Ondansetron se može po potrebi ponoviti 4–8 h nakon prve doze. Učinkovitost na jako emetogene lijekove, kao što su spojevi platine, povećava se dodavanjem deksametazona (8 mg IV 30 min prije kemoterapije, potom 4 mg IV/8 h). Aprepitant je antagonist supstancije P/neurokinina 1, koji isto suzbija posljedice izrazito emetogene kemoterapije. Daje se 1. dan 125 mg PO 1 h ranije, a 2. i 3. dan 80 mg, opet 1 h prije antineoplastika.

Drugi poznati antiemetici, poput fenotijazina (npr. proklorperazin 10 mg IV/8 h, prometazin 12,5–25 mg PO ili IV/8 h) i metoklopramida (10 mg PO ili IV 30 min prije kemoterapije uz ponavljanje na 6–8 h po potrebi), predstavljaju alternative za bolesnike s blažim nuspojava ove vrste.

Dronabinol (THC ili –9–tetrahidrokanabinol) je isto dobar antiemetik. THC je glavni psihoaktivni sastojak marihuane. Mehanizam antiemetskog učinka je nepoznat, ali se zna da se kanabinoidi vežu o opioidne receptore u prozencefalonu pa mogu posredno inhibirati centar za povraćanje. Dronabinol se daje 5 mg/m2 PO 1–3 h prije kemoterapije i potom ponavlja svako 2–4 h do najviše 4–6 doza/dan. Biološka valjanost mu je međutim varijabilna, ne suzbija nuspojave spojeva platine, a ima i dosta vlastitih nuspojava (npr. pospanost, ortostatska hipotenzija, suha usta, promjene raspoloženja, poremećaji vida i osjećaja vremena). Pušenje marihuane je možda učinkovitije pa se u nekim zemljama legalno upotrebljava u te svrhe. Ipak se ne koristi često zbog otežanog pribavljanja, a mnogi bolesnici ne podnose pušenje.

Benzodijazepini, poput lorazepama (1–2 mg PO ili IV 10–20 min prije kemoterapije uz ponavljanje iste doze svako 4–6 h po potrebi), ponekad su korisni kod refraktorne ili anticipacijske mučnine s povraćanjem.

Citopenije

Tijekom kemo– ili radioterapije nerijetko se javljaju anemija, leukopenija i trombocitopenija. Klinički simptomi i smanjenje djelotvornosti radioterapije obično nastupaju pri razinama Htc <30% ili Hb <100 g/L, a još ranije u koronaropata i perifernih arteriopata. Davanje rekombinantnog EPO obično počinje kad Htc padne <32%. Većinom je dovoljno 150–300 j/kg 3×/tjedno (prikladna doza za odrasle je 10.000 j), čime se smanjuju potrebe za transfuzijama. EPO formulacije produženog djelovanja postaju sve prihvatljivije zbog rjeđeg doziranja (darbapoetin–α 2,25–4,5 μg/kg SC svako 1–2 tjedan). Za suzbijanje akutnih kardiorespiracijskih simptoma daju se transfuzije E koncentrata.

Broj Tr <10 × 109/L, navlastito uz krvarenje, nalaže transfuziju njihovih koncentrata. Rekombinantni trombopoetin i male molekule koje ga oponašaju još se ispituju.

Transfuzije E sa smanjenim brojem L preveniraju aloimunizaciju na Tr i daju se bolesnicima koji će vjerojatno trebati transfuzije Tr pri uzastopnim seansama kemoterapije, kao i kandidatima za presađivanje koštane srži ili matičnih stanica. Deplecija L usto smanjuje vjerojatnost prijenosa citomegalovirusa. Ozračivanje krvnih pripravaka kako bi se inaktivirali Ly i spriječila transfuzijska reakcija presatka prema domaćinu indicirana je pri izrazito imunosupresivnom liječenju.

Neutropenija (str. 1059), obično definirana apsolutnim brojem neutrofila <0,5× 109/ L, pogoduje teškim infekcijama, opasnim po život. Afebrilne neutropenične bolesnike treba ambulantno pažljivo pratiti na porast temperature ili znakove upale i ukazati im na važnost izbjegavanja kontakta s bolesnim osobama i posjećivanja mjesta gdje se skuplja puno ljudi (npr. trgovački centri, zračne luke). Iako većini ne trebaju antimikrobni lijekovi, teško imunokompromitiranima (npr. prateći manjak ili gubitak funkcije T Ly) se katkad daje kotrimoksazol (800+160 mg 1×/dan) kao profilaksa Pneumocystis jiroveci infekcije. Transplantiranima i drugim bolesnicima koji primaju visoke doze citostatika dolazi u obzir antivirusna profilaksa (aciklovir 800 mg PO 2×/dan ili 400 mg IV 2×/dan) ako su serološki testovi na virus herpesa pozitivni.

Vrućica >38° C u neutropeničnog bolesnika predstavlja hitno stanje. Odmah treba snimiti RTG prsnog koša, uzeti kulture krvi, sputuma, urina, stolice i svih sumnjivih kožnih promjena. Pregled se usmjerava na moguća mjesta apscediranja (npr. koža, uho), na kožu i sluznice glede herpetičkih promjena, na mrežnicu glede žilnih promjena u smislu metastatskih infekcija, te na ulazna mjesta katetera. Digitorektalni pregled i rektalno mjerenje temperature se u takvih bolesnika izbjegavaju zbog opasnosti bakterijemije.

Febrilni neutropenični bolesnici trebaju primiti antibiotike širokog spektra odabrane na temelju najvjerojatnijeg uzročnika. Obično se, odmah nakon uzimanja uzoraka za kulturu, daje cefepim 2 g IV/8 h ili ceftazidim 2 g IV/8 h. Ako se utvrde difuzni plućni infiltrati, sputum treba testirati na P. jiroveci i pri pozitivnom rezultatu odmah otpočeti odgovarajuće liječenje. Ako se vrućica povuče unutar 72 h od početka empirijske antimikrobne terapije, lijekovi se nastavljaju sve dok apsolutni broj neutrofila ne bude >0,5 × 109/L. Ako vrućica potraje 120 h, valja dodati antimikotike da se suzbiju mogući gljivični uzročnici. Tada treba

također ponoviti provjeru okultne infekcije, koja nerijetko uključuje CT prsnog koša i trbuha.

Odabranim neutropeničnim bolesnicima, posebno nakon visokih doza kemoterapije, počinje se davati G–CSF ili GM–CSF kako bi se skratilo razdoblje leukopenije. Doziranje G–CSF iznosi 5 μg/kg SC 1×/dan do 14 dana ili se daje pojedinačna doza pripravka dugog djelovanja (npr. pegfilgrastim 6 mg SC 1× nakon kemoterapijskog ciklusa). Ove lijekove ne valja davati u prva 24 h nakon kemoterapije, a pegfilgrastim treba odmaknuti bar 14 dana od slijedeće planirane doze citostatika. Primjena im počinje pri pojavi vrućice, sepse ili neutropenije <0,5 ×109/L.

Mnogi centri niskorizične bolesnike s groznicom i neutropenijom tretiraju ambulantno. Takve osobe ne smiju biti hipotenzivne, poremećenog mentalnog statusa, respiracijski insuficijentne, trpjeti nekontrolirane bolove ili nositi ozbiljan komorbiditet, poput dijabetesa, zatajenja srca ili hipokalcijemije. Provode se svakodnevni kontrolni pregledi, koji često uključuju kućne posjete medicinske sestre uz infuzije antibiotika. Ponekad se antimikrobni lijekovi daju PO, poput ciprofloksacina 750 mg 2×/dan uz amkosicilin/klavulansku kiselinu 875 mg 2×/dan ili 500 mg 3×/dan. Ako takvi vanbolnički programi nisu dostupni, neutropenične febrilne bolesnike treba hospitalizirati.

Gastrointestinalne nuspojave

Èeste su promjene usne šupljine, poput ulceracija, infekcija i drugih upala. Oralna kandidijaza liječi se suspenzijom nistatina, 5–10 ml 4×/dan, pastilama klotrimazola 10 mg 4×/dan, ili flukonazolom 100 mg PO 1×/dan. Radijacijski mukozitis uzrokuje bolove i otežava peroralno uzimanje hrane i lijekova pa vodi u malnutriciju i mršavljenje. Korisna su ispiranja ustiju analgeticima i lokalnim anesteticima (2% viskozni lidokain, 5–10 ml/2 h ili slični komercijalni pripravci) prije jela, lagana dijeta bez limuna i drugih agruma uz izbjegavanje ekstremnih temperatura obroka. Ukoliko to ne uspijeva, dolazi u obzir prehrana putem sonde, ako tanko crijevo nije oštećeno. Za teški mukozitis s proljevom i crijevnom disfunkcijom ponekad je potrebna parenteralna alimentacija.

Proljev nakon zračenja zdjelice ili nakon kemoterapije suzbija se antidijaroicima po potrebi (suspenzija kaolina/pektina 60–120 ml ili 30–60 ml koncentrata PO na prvi znak proljeva, nakon svake neformirane stolice ili po potrebi; loperamid 2–4 mg PO ili difenoksilat/atropin 1–2 tbl). Bolesnicima koji primaju antibiotike treba ispitati stolicu na Clostridium difficile.

Opstipacija zna biti posljedica uzimanja opioida. Stimulativni laksativ, poput sene, 2– 6 tbl prije spavanja ili bisakodil 10 mg prije spavanja, treba ordinirati kad se očekuje uzastopno uzimanje opioida. Postojeća opstipacija liječi se na više načina (npr. bisakodil 5–10 mg PO 1–2×/dan, mikstura Mg(OH)2 15–30 ml prije spavanja, laktuloza 15–30 ml/12–24 h, Mg citrat 250–500 ml 1×/dan). Kod neutropeničnih i trombocitopeničnih bolesnika treba izbjegavati čepiće i uljeve.

Liječenje raka ili paraneoplastični sindrom često kvare tek. Najdjelotvorniji u tom smislu su kortikosteroidi (deksametazon 4 mg PO 1×/dan, prednison 5–10 mg PO 1×/dan) i megestrol acetat, 400–800 mg 1×/dan. Glavni dobitak ove terapije je poboljšanje apetita i povećanje tjelesne mase, a ne produženje preživljenja ili unapređenje kvalitete življenja.

Bolovi

Bolove treba preduhitriti i agresivno liječiti (vidi str. 1771). Davanje analgetika iz više terapijskih razreda omogućava bolju kontrolu tegoba i manje nuspojava od monoterapije. Trombocitopenični bolesnici trebaju izbjegavati NSAR. Temelj tvore opioidi, koji se daju u redovitim razmacima, u djelotvornim količinama, s dodatnim dozama pri pogoršanju bolova. Ako peroralni put nije moguć, daje se transdermalno fentanil. Nerijetko je potrebno paralelno propisati antiemetike i laksative. Neuropatski se bolovi suzbijaju tricikličkim antidepresivima (npr. nortriptilin 25–75 mg PO prije spavanja), no većina liječnika daje prednost gabapentinu. Potrebne doze su visoke (3,6 g/dan), ali treba započeti s niskima i postupno ih povećavati kroz par tjedana.

U djelotvorne nefarmakološke intervencije za kontrolu boli idu lokalno zračenje, blokada živaca i kirurški zahvat.

Depresija

Melankolija se često previdi. Bolesnici koji dobivaju interferon mogu razviti depresiju kao nuspojavu ove terapije. Anksioznost se često rješava otvorenom raspravom o strahovima, kad se i depresija efikasnije liječi (str. 1704).

Sindrom otapanja tumora

Sindrom tumorske lize nastaje oslobađanjem staničnih sastojina u krvotok nakon masivnog ugibanja stanica izazvanog kemoterapijom. Javlja se većinom u akutnim leukemijama i NHL–u, ali nije rijedak ni u drugim hematološkim malignitetima, a ponekad nastaje i nakon liječenja solidnih tumora. Na sindrom treba posumnjati u bolesnika s velikom tumorskom masom, koji nakon početnog liječenja upadaju u akutno zatajenje bubrega.

Dijagnozu potvrđuje zakazivanje bubrega, hipokalcijemija (<2 mmol/L ili <8 mg/ dl), hiperuricemija (>0,89 mmol/L ili >15 mg/dl) i hiperfosfatemija (>2,6 mmol/L ili >8 mg/dl). Daju se alopurinol (200–400 mg/m2 1×/dan, najviše 600 mg/dan) i fiziološka otopina IV radi održavanja diureze >2 L/dan uz pažljivo praćenje laboratorijskih nalaza i stanja srca. Bolesnici s malignitetom izrazito visoke stanične mijene trebaju uzeti alopurinol bar 2 dana prije i tijekom kemoterapije, a bolesnici s velikom tumorskom masom nastavljaju takvo liječenje još 10–14 dana po završetku kemoterapije. Sve te bolesnike valja dobro hidrirati da se postigne diureza od barem 100 ml/h prije početka citostatske terapije. Premda se neki zalažu za davanje NaHCO3 IV da bi se alkaliziranjem mokraće povećala topivost mokraćne kiseline, tako može doći do odlaganja Ca3(PO4)2 u bolesnika s hiperfosfatemijom, pa treba izbjegavati pH blizu 7. Alternativno, za prevenciju sindroma tumorske lize dolazi u obzir primjena rasburikaze, enzima koji oksidira mokraćnu kiselinu u alantoin (topljiviji spoj). Daje se 0,15–0,2 mg/kg IV kroz 30 min 1×/dan tijekom 5–7 dana, a počinje 4–24 h prije prve doze citostatika. Nuspojave rasburikaze su anafilaksija, hemoliza, hemoglobinurija i methemoglobinemija.