Policitemija rubra vera

Prava policitemija je idiopatska kronična mijeloproliferativna bolest karakterizirana povećanom masom E (eritrocitoza) koja podiže Htc i viskoznost krvi pa naglašava sklonost trombozi. Javlja se i hepatosplenomegalija. Dijagnoza se temelji na određivanju mase E i isključenju drugih uzroka eritrocitoze. Liječi se uzastopnim venepunkcijama, a ponekad i mijelosupresivima.

Primarna policitemija, polycytaemia rubra vera (PRV) je najčešća mijeloproliferativna bolest s prevalencijom oko 5/ milijun; češća je u muškaraca (odnos 1,4:1). Prosječna dob u trenutku postavljanja dijagnoze je 60 god. (raspon 15–90 god., rijetka je u djetinjstvu), svega 5% je tada <40 god.

Patofiziologija

PRV pokazuje hiperprodukciju svih krvnih loza, E, L i Tr. Povećano stvaranje samo E naziva se primarna eritrocitoza. Stvaranje E u PRV je neovisno o EPO. Javlja se ekstramedularna hematopoeza u slezeni, jetri i na ostalim pogodnim mjestima. Povećan je obrtaj stanica u periferiji. Konačno oko 25% bolesnika pokazuje skraćen vijek E i nedjelotvornu hematopoezu. Dolazi do anemije, trombocitopenije i mijelofibroze s otpuštanjem prethodničkih stanica E i L u krvotok. Ovisno o prirodi primijenjenog liječenja, u 1,5–10% slučajeva razvija se akutna leukemija.

Volumen krvi raste i dolazi do hiperviskoznosti, koja povećava sklonost trombozama. Funkcija Tr je poremećena, što opet povećava sklonost krvarenjima. Bolesnici postaju hipermetabolički, a ubrzani obrtaj stanica uzrokuje hiperuricemiju.

Klinička slika

Sama PRV većinom ne izaziva tegobe. Ponekad hipervolemija i hiperviskoznost uzrokuju klonulost, glavobolju, omaglice, smetnje vida, umor i dispneju. Obično se javlja svrbež, posebno nakon toplije kupelji. Lice bude crveno, a žile retine nabrekle. Noge postaju crvene, tople i bolne, ponekad sa znacima ishemije prstiju (eritromelalgija). Èesta je hepatomegalija, a >75% bolesnika ima splenomegaliju, koja zna biti masivna.

Javljaju se brojne tromboze, koje dovode do moždanog udara i TIA, duboke venske tromboze, IM, okluzije arterija ili vena mrežnice, infarkta slezene (često praćenog perispleničnim trenjem) ili Budd–Chiarijeva sindroma.

U 10–20% bolesnika javlja se krvarenje, većinom gastrointestinalno.

Kasnije se javljaju i komplikacije hiperuricemije (npr. giht, bubrežni kamenci). Hipermetabolizam uzrokuje supfebrilne temperature i mršavljenje.

Dijagnoza

Na PRV treba posumnjati u bolesnika s odgovarajućim simptomima, posebno uz Budd–Chiarijev sindrom, ali je nerijetko prvi znak tek abnormalna krvna slika (npr. Htc >54% u muškaraca i >49% u žena). Broj neutrofila i Tr bude povećan uz morfološke abnormalnosti. Kako PRV predstavlja panmijelozu, dijagnoza je jasna pri porastu sve tri loze, splenomegaliji te izočnosti mogućih uzroka sekundarne eritrocitoze, no takvi nalazi nisu pravilo. U mijelofibrozi se obično javlja anemija i trombocitopenija uz masivnu splenomegaliju. Dodatni nalazi uključuju prethodnike E i L u periferiji, izrazitu anizo–, mikro–, elipto– i poikilocitozu uz pojavu dakriocita (vidi TBL. 141–4).

Pretraga koštane srži pokazuje panmijelozu, velike megakariocite u nakupinama, ponekad i retikulinske niti. Citogenetska analiza ponekad otkriva abnormalni klon, specifičan za mijeloproliferativni sindrom. Kako Htc predstavlja omjer E u jedinici krvi, njegovo povećanje može biti posljedica smanjenja volumena plazme (relativna ili neprava, tj. lažna eritrocitoza, poznata i pod imenom stres policitemije ili Gaisböckova sindroma). Mjerenje mase E može pomoći pri ranom razlikovanju PRV od visokog Htc zbog hipovolemije. Kako u PRV zna porasti i volumen plazme, osobito uz splenomegaliju, Htc postaje lažno normalan usprkos eritrocitozi. Zato se traži dokaz povećane mase E. Ako se to radi pomoću E markiranih radioaktivnim kromom (51Cr), tada se abnormalnom smatra masa E >36 ml/kg u muškaraca (normalne vrijednosti 28,3±2,8 ml/kg) i >32 ml/ kg u žena (normalno 25,4±2,6 ml/kg). Nažalost, mnogi laboratoriji ne određuju ove volumene.

TABLICA 141–4

DIJAGNOSTIČKI KRITERIJI PRAVE POLICITEMIJE

Eritrocitoza, izočnost sekundarne policitemije, karakteristične promjene srži (panmijeloza, veliki megakariociti skloni sljepljivanju)

Plus

Barem jedan od slijedećih:

  • Splenomegalija
  • Plazma EPO <4 mili jedinica/ml
  • Tr >400×109/L (>400.000 μl)
  • Pozitivne endogene kolonije (CFU–E)
  • Neutrofili >10×109/L (>10.000/μl) bez infekcije
  • Klonska citogenetska abnormalnost koštane srži

Treba tražiti uzroke eritrocitoze, kojih ima puno (vidi TBL. 141–5). Èesti su sekundarni oblici (str. 1105) izazvani hipoksijom (arterijska koncentracija HbO 2<92%), zatim policitemija pušača zbog povišenja karboksihemoglobina (HbCO) i tumori koji luče eritropoetske tvari. Valja dakle odrediti PaO2, razine EPO u serumu i P50 (tj. parcijalni tlak O2 pri kojem je Hb 50% zasićen). P50 utvrđuje afinitet Hb za O2 pa se tako isključuje Hb visokog afiniteta (obiteljska anomalija) kao uzrok eritrocitoze. Alternativni, kontroverzni dijagnostički pristup je utvrđivanje uzroka eritrocitoze prije mjerenja mase E; ako je Htc >53% u muškarca ili >46% u žene, bez uzroka za sekundarnu eritrocitozu, vjerojatnost PRV je >99%.

PRV bolesnici obično imaju snižene ili nisko normalne razine EPO u serumu, dok su kod hipoksijom uzrokovane eritrocitoze koncentracije EPO visoke, a kod tumorske eritrocitoze normalne ili povišene. Bolesnike s povišenim vrijednostima EPO ili mikrohematurijom treba podvrgnuti CT snimanju u potrazi za bubrežnim ili drugim tumorima koji mogu biti izvor EPO. Koštana srž kod PRV, za razliku od zdrave srži, može u kulturi stvarati E bez dodatka EPO (pozitivne endogene kolonije – vidi TBL. 141–4).

Nalaze se i drugi laboratorijski otkloni, ali te pretrage nisu nužne: npr. vitamin B12 i sposobnost njegovog vezanja su često povišeni, ali je odnos cijene i koristi te analize nepovoljan. Biopsija koštane srži obično nije potrebna, ako se ipak izvrši, pokazuje hiperplaziju prethodnika svih loza, sljepljivanje megakariocita, depleciju Fe spremišta (najbolje se procjenjuje analizom aspirata srži) i povećanje retikulina. Hiperuricemija i hiperurikozurija se nađu u 30% bolesnika.

U novije, nedavno opisane dijagnostičke testove idu dokazivanje povećane ekspresije PRV–1 gena u L i smanjena ekspresija C–Mpl (receptor za trombopoetin) u Tr i megakariocitima.

TABLICA 141–5

UZROCI ERITROCITOZE

VRSTA

UZROK

Primarna

PRV

Sekundarna

Tkivna hipooksigenacija: bolesti pluća, boravak na velikoj visini, intrakardijalno skretanje krvi, sindromi hipoventilacije, abnormalni Hb, HbCO u pušača

Aberantno stvaranje EPO: tumori, ciste

Relativna (neprava, tj. lažna, Gaisböckov sindrom) v

Hemokoncentracija: diuretici, opekline, proljev, stres

Prognoza

Bez terapije 50% simptomatskih bolesnika umire unutar 18 mjeseci od postavljanja dijagnoze. Uz liječenje prosječno preživljenje je >10 god., a mladi bolesnici mogu poživjeti desetljećima. Glavni uzrok smrti je tromboza, a slijede je komplikacije mijeloidne metaplazije i pojava leukemije.

Liječenje

Budući da je PRV jedina eritrocitoza u kojoj može biti indicirano mijelosupresivno liječenje, točna dijagnoza je od presudne važnosti. Terapiju treba podesiti prema dobi, spolu, općem stanju, kliničkoj slici i hematološkim nalazima.

Venepunkcija: Venepunkcija smanjuje rizik od tromboze i ublažava simptome pa je nerijetko jedina potrebna intervencija. Predstavlja terapiju izbora za žene generativne dobi i za sve bolesnike <40 god. jer nema mutagenih nuspojava. Prag za venepunkciju je obično Htc >45% u muškaraca i >42% u žena. Spočetka se svaki drugi dan oduzima 300–500 ml krvi. Manje se količine (tj. 200– 300 ml 2×/tjedan) ispuštaju starijim osobama te srčanim ili cerebrovaskularnim bolesnicima. Kad se Hb spusti ispod željenog praga, vrše se mjesečne provjere i ta razina podržava dodatnim flebotomijama po potrebi. Pred elektivan kirurški zahvat vrši se venepunkcija da se volumen E spusti na normalu, a žilni se volumen održava kristaloidnim ili koloidnim otopinama po potrebi.

Niske doze ASK–a (u SAD–u 81–100 mg PO 1×/dan) smanjuju učestalost trombotičnih komplikacija. Zato svim bolesnicima koji se liječe samim venepunkcijama ili dodatnom mijelosupresijom treba propisati ASK ako to nije kontraindicirano.

Mijelosupresivno liječenje: Indicirano je u bolesnika s Tr >1000 ×109/L, s tegobama zbog visceromegalije, s trombozama unatoč Htc <45%, sa simptomima hipermetabolizma ili nesnosnog svrbeža, kao i u osoba >60 god. ili kardiopata koji loše podnose venepunkcije.

Radioaktivni fosfor (32P) ima stopu uspješnosti od 80–90%. Remisije traju od 6 mj. do više godina. 32P se dobro podnosi i potreban je manji broj kontrolnih pregleda kad se bolest stavi pod kontrolu. Ipak, primjenu 32P prati povećana incidencija prijelaza u akutnu leukemiju, koja je usto obično rezistentna na indukcijsku terapiju. Zato je za liječenje s 32P neophodan oprezan i trezven odabir bolesnika (npr. osobe koje će kroz 5 god. vjerojatno umrijeti od drugih bolesti).

Hidroksiureja, koja inhibira ribonukleozid difosfat reduktazu, već se dugo daje radi postizanja mijelosupresije, ali joj se leukemogeni potencijal još izučava. Venepunkcijama se postiže Htc <45% i potom daje hidroksiurea 20–30 mg/kg PO 1×/dan. Tjedno se provjerava KKS. Kad se uspostavi ravnoteža, razdoblje između kontrola se produžava na 2 tj., potom na 4 tj. Ako broj L padne <4×109/L ili broj Tr <100 ×109/L, hidroksiurea se usteže i nastavlja s polovičnom dozom pošto se ovi nalazi normaliziraju. Loše kontroliranim bolesnicima, kojima su potrebne česte venepunkcije ili su trombocitemični (Tr >600 ×109/L), doza se može mjesečno povećavati za po 5 mg/kg. Akutna je toksičnost rijetka, no ponekad se javlja osip, vrućica, probavne tegobe, promjene noktiju i kožne ulceracije pa hidroksiureu treba prekinuti.

Interferon–α2b se daje ako se hidroksiureja ne podnosi ili ne uspijeva kontrolirati krvnu sliku. Tipična početna doza iznosi 3 milijuna jedinica 3×/tj.

Anagrelid je noviji lijek koji više od drugih koči bujanje megakariocita pa se daje za sniženje broja Tr kod niza mijeloproliferativnih bolesti. Dugoročna podnošljivost mu se još istražuje, premda se ne očekuje da bi mogao potaknuti konverziju u leukemiju. Izaziva međutim vazodilataciju s glavoboljama, palpitacijama i retencijom tekućine. Da bi se smanjile te nuspojave, početna je doza 0,5 mg PO 2×/dan, koja se tjedno povećava za 0,5 mg, sve dok Tr ne dođu <450 ili se doza ne popne na 5 mg 2×/dan. Prosječna doza iznosi 2 mg/dan.

Većina alkilansa, a u manjoj mjeri i radioaktivni fosfor (ranije su se često davali za mijelosupresiju) je leukemogeno pa ih po mogućnosti treba izbjegavati.

Liječenje komplikacija: Hiperuricemija se liječi alopurinolom, 300 mg PO 1×/dan, ako izaziva simptome ili bolesnik istodobno prima mijesupresivnu terapiju. Svrbež se suzbija antihistaminicima, ali je često refraktoran, pa je najdjelotvornija mijelosupresija. Učinkoviti su kolestiramin, 4 g PO 3×/dan, ciproheptadin, 4 mg PO 4×/dan, ili paroksetin, 20–40 mg PO 1×/dan. Nakon kupanja kožu treba brisati nježno. ASK suzbija simptome eritromelalgije. Elektivni kirurški zahvat kod PRV valja odgoditi dok se Htc ne spusti <42% i Tr <600×109/L.