Ne-Hodgkinovi limfomi

Ne–Hodgkinov limfom predstavlja heterogenu skupinu malignih monoklonskih bujanja limfoidnih stanica u sjedištima limforetikulskog sustava, poput limfnih čvorova, koštane srži, slezene, jetre i probavnog trakta. Obično postoji periferna limfadenopatija. Neki oblici se međutim javljaju bez povećanja limfnih čvorova, ali s abnormalnim Ly u krvotoku. U odnosu na Hodgkinov limfom, ovdje postoji znatno veća vjerojatnost diseminacije bolesti u trenutku postavljanja dijagnoze, koja se obično zasniva na biopsiji limfnog čvora i/ili koštane srži. Liječenje se provodi zračenjem i kemoterapijom, dok je presađivanje zametnih stanica obično rezervirano za drugu crtu, nakon nepotpune remisije ili relapsa.

Ne–Hodgkinov limfom (NHL) je češći od Hodgkinove bolesti i po učestalosti predstavlja 6. zloćudni tumor u SAD, gdje se svake godine otkriva oko 56.000 novih bolesnika. Nije međutim riječ o jednoj bolesti, već o skupini limfocitnih maligniteta. Incidencija raste s godinama (medijan dobi oko 50 god.).

Etiologija i patofiziologija

Većina, 80–85%, ovih novotvorina nastaje iz B stanica, a ostatak iz T i NK stanica. U svim slučajevima mogu biti pogođene prethodnice ili zrele stanice.

Uzrok NHL je nepoznat, no kao i kod leukemija ima mnogo naznaka za virusno podrijetlo (npr. HTLV–I, Epstein–Barr virus, HIV). U čimbenike rizika spadaju imunodeficijencija (imunosupresija nakon transplantacije, AIDS, primarne imunopatije, Sjögrenov sindrom, RA), Helicobacter pylori infekcija, izlaganje nekim kemikalijama i prethodno liječenje Hodgkinove bolesti. NHL je drugi malignitet u sklopu AIDS–a (str. 1641), pa zna biti i prvi znak te bolesti. Za neke limfome vezane uz AIDS karakteristične su preinake c–myc gena.

Između leukemije i NHL postoje stanovita preklapanja jer je u oba slučaja riječ o bujanju Ly i njihovih prethodnika. Slika slična leukemiji, s perifernom limfocitozom i prožimanjem koštane srži, nalazi se 50% oboljele djece i u 20% odraslih s nekim oblikom NHL. Razlikovanje zna biti teško, no obično se drži da bolesnici s opsežnijim zahvaćanjem limfnih čvorova (naročito u medijastinumu), s manjim brojem patoloških stanica u krvotoku i manjim brojem blasta u koštanoj srži (<25%) boluju od limfoma. Leukemijska faza je rjeđa kod agresivnih limfoma, osim limfoblastičnog i Burkittova.

Hipogamaglobulinemija zbog smanjenog stvaranja javlja se u 15% bolesnika i pogoduje teškim bakterijskim infekcijama.

Podjela

Podjela NHL je u stalnom razvoju i odražava nova saznanja o podrijetlu pojedinih stanica i bolje razumijevanje bioloških osnova ove heterogene skupine bolesti. Podjela prema SZO (vidi TBL. 143–5) je vrlo korisna jer uključuje imunofenotip, genotip i citogenetiku, ali postoji i niz drugih podjela (npr. Lyonska klasifikacija). U najvažnije nove limfome koje prepoznaje SZO podjela idu limfoidni tumori vezani uz sluznice (MALT – vidi str. 120); limfom stanica rubne zone (engl. mantle cell lymphoma, ranije difuzni limfom malih, zarezanih stanica) i anaplastični velikostanični limfom, heterogena bolest sa 75% slučajeva T–staničnog podrijetla, 15% B–staničnog i 10% nesvrstanog podrijetla. Ipak, usprkos brojnim entitetima, liječenje je dosta slično, osim u slučaju nekih T–staničnih limfoma.

Limfomi se obično dijele na indolentne i agresivne. Indolentni sporo napreduju, odgovaraju na terapiju, ali još nisu izlječivi. Agresivni limfomi napreduju brzo, ali odgovaraju na terapiju i često su izlječivi.

U djece je NHL skoro uvijek agresivan, a folikularni i drugi indolentni limfomi su vrlo rijetki. Liječenje agresivnih limfoma (Burkittov, difuzni B–velikostanični, limfoblastični) osobito je složeno jer bolest zahvaća probavni sustav (navlastito terminalni ileum), moždane ovojnice (što zahtijeva terapijsko i profilaktičko davanje lijekova u likvor) i druga, terapiji teže pristupačna tkiva, poput sjemenika ili mozga. Osim toga, kod ovih potencijalno izlječivih limfoma treba uzeti u obzir i nuspojave terapije, očekivani ishod, kao i kasne rizike razvoja zloćudnih novotvorina, kardiorespiracijskih posljedica te utjecaja na razvoj i fertilitet. Suvremena se istraživanja usredotočuju baš na ta područja te na molekulske otklone i prediktore dječjih limfoma.

TABLICA 143–5

PODVRSTE NE–HODGKINOVIH LIMFOMA PREMA SZO

B–STANIČNI

T–STANIČNI I NK–STANIČNI

Neoplazme prethodnica B–stanica

Neoplazme prethodnica T–stanica

B–limfoblastična leukemija/limfom*

T–limfoblastični limfom/leukemija*

Neoplazme zrelih B–stanica

Neoplazme zrelih T–stanica

B–stanična KLL/limfom malih Ly†

T–stanična prolimfocitna leukemija†

T–stanična leukemija zrnatih limfocita*

B–stanična prolimfocitna leukemija†

Agresivna leukemija NK stanica*

Limfoplazmastanični limfom†

Limfom/leukemija zrelih T–stanica* (HTLV 1–pozitivan)

B–stanični limfom marginalne zone slezene (± vilozni Ly)†

Ekstranodalni NK/T–stanični limfom, nazalni tip*

Leukemija vlasastih stanica†

Enteropatični T–stanični limfom*

Mijelom plazma stanica/plazmocitom†

Hepatolijenalni γδ T–stanični limfom*

Ekstranodalni B–stanični limfom marginalne zone tipa MALT†

Potkožni T–stanični limfom nalik na panikulitis*

Nodalni B–stanični limfom marginalne zone (± monocitoidne B stanice)†

Mycosis fungoides/Sézary sindrom†

Anaplastični velikostanični limfom, T/0# stanica, primarno kutani oblik*

Folikularni limfom†

Limfom rubne zone (engl. mantle cell)‡

Anaplastični velikostanični limfom, T/0# stanica, primarno sustavni oblik*

Difuzni limfomi velikih B–stanica* (uključuju i medijastinalni tip te primarno izljevni tip)

Periferni T–stanični limfom, bez drugih osobina*

Burkittov limfom*

Angioimunoblastični T–stanični limfom*

MALT = limfno tkivo sluznica, od engl. mucosa–associated lymphoid tissue; NK = prirodne stanice ubojice, engl. natural killer; HTLV = humani T–stanični leukemijski virus 1.

* Agresivni oblik

† Indolentni oblik

‡ Indolentan, ali brže progresivan oblik.

# T/0 su T stanice bez Fc receptora za IgG (TG) ili IgM (TM); često označene kao T/null—op. prev.

Klinička slika

Dobar dio bolesnika se javlja zbog asimptomatske periferne limfadenopatije. Èvorovi su tvrdo–elastični, odvojeni, a kasnije se spajaju. Premda ima i lokaliziranih slučajeva, većinom je zahvaćeno više regija. Medijastinalna i retroperitonejska limfadenopatija dovode do kompresije raznih organa. Klinički mogu prevladavati ekstranodalne promjene (npr. zahvaćanje želuca imitira karcinom, limfom tankog crijeva izaziva malapsorpciju, NHL uz AIDS često pogađa CNS).

Koža i kosti budu spočetka napadnuti u 15% bolesnika s agresivnim i u 7% onih s indolentnim limfomom. Ponekad se uz opsežne promjene u trbuhu ili u prsnom košu javlja kilozni ascites ili pleuralni izljev zbog opstrukcije limfotoka. Mršavljenje, vrućica, noćno znojenje i malaksalost ukazuju na diseminiranu bolest. Nerijetko se nalaze hepatomegalija i splenomegalija.

Dva su kompresijska problema česta u NHL, a rijetka u Hodgkinovoj bolesti: kongestija te edem lica i vrata zbog pritiska na gornju šuplju venu (syndroma venae cavae superioris ili syndroma mediastinale) te otežan odljev mokraće koji zna dovesti do postrenalnog zatajenja bubrega zbog pritiska na uretere retroperitonejskim ili zdjeličnim konglomeratima limfonoda.

Anemija spočetka postoji u oko 1/3 bolesnika, ali se konačno javlja u većine. Može biti posljedica krvarenja iz limfoma probavnog trakta, ponekad s trombocitopenijom, hemolize zbog hipersplenizma ili Coombs pozitivne hemolitične anemije, prožimanja koštanje srži limfomom i potiskivanja srži kemo– ili radioterapijom.

Akutni T–stanični leukemija–limfom (uz HTLV–1) ima fulminantnu kliničku sliku s infiltratima kože, limfadenopatijom, hepatosplenomegalijom i leukemijom, koju uzrokuju maligne T stanice, od kojih mnoge imaju režnjaste jezgre. Èesto se javlja hiperkalcijemija, koja nije posljedica zahvaćanja kosti, već humoralnih čimbenika.

Bolesnici s anaplastičnim velikostaničnim limfomom imaju brzo progresivne kožne promjene, adenopatiju i visceralne lezije. Moguća je zamjena s Hodgkinovim limfomom ili nediferenciranim metastatskim karcinomom.

Dijagnoza

Na NHL se obično pomišlja u bolesnika s bezbolnom limfadenopatijom ili radiografski utvrđenom adenopatijom medijastinuma. Sličan, bezbolan otok limfnih čvorova mogu uzrokovati i toksoplazmoza, infekcijska mononukleoza, citomegaloviroza ili leukemija. Radiološki nalaz zna naličiti raku pluća, sarkoidozi ili TBC. Manji se broj bolesnika otkriva nakon rutinskog nalaza periferne limfocitoze. Tada u diferencijalnu dijagnozu ulaze leukemija, infekcija Epstein–Barrovim virusom i Duncanov sindrom (str. 1347).

Ako već nije snimljen, traži se radiogram prsnog koša. Ako je adenopatiju potvrdio CT ili PET, ide se na biopsiju limfnog čvora. Pri uvećanju samo medijastinalnih limfonoda biopsija se vrši pod CT kontrolom ili medijastinoskopski. Obično se traže i KKS, AP, bubrežne i jetrene funkcijske probe, LDH te uricemija. Druge se pretrage vrše na temelju nalaza (npr. MR pri simptomima kompresije kralježnične moždine ili CNS ispadima).

U histološke kriterije bioptata idu razaranje normalne građe limfnog čvora te prožimanje čahure i susjednog masnog tkiva karakterističnim malignim stanicama. Imunofenotipiziranjem se utvrđuje ishodni tip stanice i specifični podtipovi, čime se jasnije određuje prognoza i usmjerava liječenje; ove se analize mogu izvršiti i na stanicama iz periferne krvi. Reakcijom imunoperoksidaze dokazuje se CD45, zajednički leukocitni antigen, čime se isključuje metastatski karcinom, česta diferencijalna dijagnoza “nediferenciranih” zloćudnih novotvorina. Utvrđivanje zajedničkog leukocitnog antigena, većine površnih markera i genskih preinaka (radi dokazivanja B ili T klonalnosti) provodi se na fiksiranom tkivu, dok citogenetika i protočna citometrija zahtijevaju svježe uzorke.

Stupnjevanje: Premda se javljaju i lokalizirani NHL, bolest je u vrijeme postavljanja dijagnoze mahom diseminirana. U postupke ocjene proširenosti idu CT prsnog koša, trbuha i zdjelice, PET i biopsija koštane srži. Konačno stupnjevanje NHL (vidi TBL. 143–3) slično je onome Hodgkinova limfoma, a temelji se na kliničkim i patohistološkim nalazima.

Prognoza

T–stanični limfomi imaju općenito lošiju prognozu od B–staničnih, iako se ova razlika smanjila zahvaljujući novijim, intenzivnim programima liječenja.

Na preživljenje utječu i drugi čimbenici. Kod agresivnih limfoma se često rabi Internacionalni Prognostički Indeks (IPI), koji uzima u obzir 5 čimbenika: dob >60 god., loše opće stanje (postoji niz omjernih ljestvica, poput one Eastern Cooperative Oncology Group), povišena LDH, >1 ekstranodalno sijelo, te visoki stupanj, III ili IV. Rastući broj čimbenika rizika pogoršava očekivani ishod, a preživljenje ovisi i o vrsti zloćudnih stanica pa npr. kod velikostaničnih limfoma 5–godišnje preživljenje bolesnika s 0–1 faktorom rizika iznosi 73%, dok sa 4 ili 5 faktora iznosi svega 26%. Bolesnike s 2 čimbenika rizika treba u pravilu usmjeravati prema agresivnijem ili eksperimentalnom liječenju. Modificirana IPI ljestvica (FLIPI) se rabi kod indolentnih limfoma (izvorno je sastavljena za folikularni limfom—op. prev.).

Liječenje

Pristup ovisi o staničnom tipu, kojih je previše za podrobno prikazivanje. Moguća su stanovita poopćavanja glede lokalizacije i agresivnosti limfoma. Burkittov limfom i fungoidna mikoza razmatraju se kasnije.

Lokalizirana bolest (I i II stupanj): B olesnici s indolentnim limfomima se rijetko javljaju s lokaliziranom bolešću, no u tom slučaju regionalna radioterapija omogućava dugotrajne remisije. Relapsi se ipak javljaju i >10 god. nakon intervencije.

Oko 1/2 agresivnih limfoma počinje kao lokalizirani proces, gdje kombinirana kemoterapija, uz regionalno ozračenje ili bez njega, obično vodi u izlječenje. Bolesnici s limfoblastičnim ili Burkittovim limfomom, premda izgleda lokaliziran, trebaju primiti intenzivnu kombiniranu kemoterapiju uz meningealnu profilaksu. Ponekad, osobito kod limfoblastičnog limfoma, treba nastaviti s terapijom održavanja, ali se očekuje izlječenje.

Uznapredovala bolest (III i IV stupanj): U liječenju indolentnih limfoma postoje znatne razlike. Dolazi u obzir ekspektativan stav, davanje jednog alkilansa ili kombiniranje 2–3 citostatika. U kriterije odabira spadaju dob, opće stanje, proširenost procesa, tumorska masa, histološki nalaz i očekivani terapijski dobitak. Korisno je davanje rituksimaba, za B stanice specifičnog monoklonskog protutijela, usmjerenog na CD20, kao i drugih modifikatora biološkog odgovora, koji se daju kao monoterapija ili u kombinaciji s citostaticima. Puno obećavaju i nedavni izvještaji o davanju radiomarkiranih protutijela. Iako se preživljenje može produžiti za nekoliko godina, javljaju se kasni relapsi, pa je dugoročna prognoza ipak nepovoljna.

Za bolesnika s agresivnim B–staničnim limfomom (npr. difuzni B–velikostanični) standardna je kombinacija R–CHOP [rituksimab + ciklofosfamid, hidroksidaunorubicin (doksorubicin), Oncovin (vinkristin), prednison]. U 70% bolesnika, ovisno o IPI razredu, očekuje se potpuna remisija. Preko 70% bolesnika koji postignu potpunu remisiju je izliječeno, a relapsi nakon >2 god. su rijetkost.

Još se istražuje mjesto autologne transplantacije u liječenju nakon početnog dijagnosticiranja. Pomoću IPI mogu se utvrditi bolesnici na visokom riziku i usmjeriti na intenzivniju terapiju. Još nije jasno da li takva intervencija povećava stopu izlječenja. Kandidati za ovo liječenje su vjerojatno i odabrani bolesnici s limfomima rubne zone (engl. mantle cell lymphoma).

Relaps agresivnog limfoma: Prvi relaps nakon početne kemoterapije skoro se uvijek liječi transplantacijom autolognih matičnih stanica. Bolesnici trebaju imati 70 god. ili ekvivalentno zdravlje, zadovoljavajući odgovor na prethodnu terapiju, dobro opće stanje i dovoljan broj nezagađenih CD34+ matičnih stanica (prikupljenih iz periferne krvi ili koštane srži). Konsolidacijska kemoterapija mijeloablacije provodi se uz iradijaciju ili bez nje. Uloga kasnije imunoterapije (npr. rituksimab, cijepljenje, IL–2) još se istražuje.

Dolazi u obzir i alogena transplantacija matičnih stanica od kompatibilnog davatelja (brat, sestra ili prikladan nesrodni donator). Matične stanice postižu dvostruki učinak: uspostavljaju normalnu krvnu sliku i omogućuju efekt presatka na tumor.

Nakon mijeloablacijske terapije odabranih bolesnika s agresivnim limfomima očekuje se izlječenje u 30–50% slučajeva. Kod indolentnih limfoma je izlječenje nesigurno, premda su remisije duže nego nakon same kemoterapije druge crte. Smrtnost bolesnika koji se podvrgnu mijeloablacijskoj transplantaciji strmo je pala na svega 2–5% kod većina autolognih postupaka i na <15% kod alogenih.

Kasnu posljedicu standardne i intenzivne kemoterapije predstavlja pojava sekundarnih novotvorina, posebno mijelodisplazija i AML. Kombinacija kemo– i radioterapije povećava ovaj rizik, premda incidencija iznosi tek oko 3%.