Hodgkinov limfom

Hodgkinov limfom je lokalizirano ili diseminirano zloćudno bujanje stanica limforetikuluma, koje pogađa u prvom redu tkiva limfnih čvorova, slezene, jetre i koštane srži. Javlja se bezbolna limfadenopatija, ponekad praćena vrućicom, noćnim znojenjem, nenamjernim mršavljenjem, svrbežom, spleno– i hepatomegalijom. Dijagnoza se temelji na biopsiji limfnog čvora. Kemoterapija, eventualno kombinirana s radioterapijom, dovodi do izlječenja u oko 75% slučajeva.

Godišnje se u SAD–u dijagnosticira oko 7500 novih slučajeva Hodgkinova limfoma. Nešto je češći u muškaraca (1,4:1). Ovaj je limfom rijedak prije 10. god., a najčešće se javlja između 15 i 40 god.

Etiologija i patofiziologija

Hodgkinova bolest je posljedica klonske pretvorbe stanica B–limfocitnog podrijetla, od kojih nastaju patognomonične, velike binuklearne Reed– Sternbergove stanice. Uzrok je nepoznat, no stanovitu ulogu igraju nasljedna sklonost i okolišni čimbenci (npr. rad u drvnoj industriji, izlaganje fenitoinu, radio– ili kemoterapiji, infekcije s Epstein–Barrovim virusom, Mycobacterium tuberculosis, herpesvirusom tipa 6, HIV–om). Rizik je nešto veći uz neke oblike imunosupresije (npr. transplantirane osobe koje primaju imunosupresive), uz urođene imunodeficijencije (npr. ataksija–telangiektazija; Klinefelterov, Chédiak–Higashi ili Wiskott– Aldrichov sindrom) te uz neke autoimune bolesti (RA, netropska spru, Sjögrenov sindrom, SLE).

U većine bolesnika postupno nastupa manjkava stanična imunost (funkcija T stanica), koja pri odmakloj bolesti pridonosi bakterijskim te nesvakidašnjim gljivičnim, virusnim i protozoarnim infekcijama. Tada slabi i humoralni imunitet (stvaranje protutijela), a smrtni je ishod većinom posljedica sepse.

Klinička slika

Većina bolesnika se javlja s povećanim, bezbolnim limfnim čvorovima na vratu. U pogođenim se predjelima nepoznatim mehanizmom javljaju bolovi neposredno nakon uzimanja alkoholnih pića, što zna uputiti na dijagnozu.

Ostali simptomi nastupaju kako se bolest širi retikuloendotelnim sustavom, obično na susjedne strukture. Èesto se rano javlja izraziti svrbež. Od općih simptoma javljaju se vrućica, noćno znojenje i mršavljenje (>10% tjelesne mase u zadnjih 6 mjeseci), što upozorava na zahvaćanje dubokih limfonoda (medijastinuma ili retroperitoneuma), visceralnih organa (jetra) ili koštane srži. Èesta je splenomegalija, a nalazi se i hepatomegalija. Ponekad se vidi i Pel–Ebsteinov oblik vrućice (par dana visoke temperature se pravilno izmjenjuje s nekoliko dana ili tjedana normalne ili čak subnormalne temperature). U kasnijoj fazi nerijetko nastupa kaheksija.

Prodor u kosti ide obično bez simptoma, ali se znadu javiti bolne osteoblastične promjene kralježaka (vertebre poput slonovače), a u rijetkim slučajevima i bolne osteolitičke lezije s kompresivnim prijelomima. Ponekad bude zahvaćen središnji živčani sustav, želudac ili koža; ove rijetke promjene pobuđuju sumnju na Hodgkinovu bolest uz HIV– infekciju.

Lokalni pritisak tumorskim masama izaziva simptome poput žutice zbog opstrukcije žučnih putova u jetri ili izvan nje, edema nogu zbog pritiska na limfne žile u zdjelici ili u preponama, teške zaduhe i sipnje zbog traheobronhalne opstrukcije, odnosno stvaranja šupljina i apscesa zbog prožimanja pluća, što zna oponašati lobarnu konsolidaciju ili bronhopneumoniju. Epiduralni prodor može pritiskom kralježnične moždine uzrokovati paraplegiju. Pritiskom uvećanih limfonoda na vratni simpatikus ili na rekurentni živac izaziva se Hornerov sindrom ili disfonija. Kompresija živčanih korjenova uzrokuje neuralgiju.

TABLICA 143–1

USPOREDBA GLAVNIH OBLIKA LIMFOMA

HODGKINOV LIMFOM

NE–HODGKINOV LIMFOM

Lokaliziran na specifičnu skupinu limfonoda

Obično rasprostranjen na više skupina

Obično se širi ravnomjerno i kontinuirano

Širi se nepravilno i nekontinuirano

Većinom ne zahvaća Waldeyerov prsten ni limfonode mezenterija

Obično pogađa limfonode mezenterija, a može i Waldeyerov prsten

Rijetko se širi izvan limfonoda

Èesto zahvaća ekstranodalna tkiva

U pravilu se dijagnosticira rano

U pravilu se kasnije dijagnosticira

U djece većinom povoljan histološki oblik

U djece obično limfom visokog stupnja zloćudnosti

Dijagnoza

Na Hodgkinov limfom se obično pomišlja u bolesnika s bezbolnom limfadenopatijom ili nakon radiološki utvrđenog proširenja medijastinuma. Slične promjene mogu izazvati infekcijska mononukleoza, toksoplazmoza, citomegalovirusna infekcija, NHL ili leukemije. Radiološki nalaz može odgovarati i karcinomu pluća, sarkoidozi ili TBC (o procjeni medijastinalnih tvorbi vidi str. 488).

Ako već nije snimljen, traži se radiogram prsnog koša. Ako CT ili PET potvrde nalaz, ide se na biopsiju limfnog čvora. Kad su uvećani samo medijastinalni limfonodi, indicirana je medijastinoskopija ili Chamberlainov postupak (ograničena lijeva gornja torakostomija koja omogućava biopsiju čvorova koji nisu dostupni cervikalnom medijastinoskopijom).

Dolazi u obzir i biopsija pod CT kontrolom. Istodobno se traži KKS, SE, alkalna fosfataza (AP) te pretrage jetrenih i bubrežnih funkcija. Druge pretrage ovise o kliničkim nalazima (npr. MR pri znacima kompresije kralježnične moždine, scintigram kostiju za procjenu koštanih bolova).

TABLICA 143–2

HISTOLOŠKA PODJELA HODGKINOVE BOLESTI*

TIP

MORFOLOGIJA

FENOTIP

INCIDENCIJA

Klasični

Nodularna skleroza

Gusto vezivo** okružuje čvoriće Hodgkinovog tkiva

CD15+, CD30+, CD20

67%

Miješana staničnost

Umjeren broj Reed–Sternbergovih stanica s pleomorfnim infiltratom

CD15+, CD30+, CD20

25%

Bogatstvo limfocita

Nešto Reed–Sternbergovih stanica, mnogo B limfocita, fina skleroza

CD15+, CD30+, CD20

3%

Limfocitna deplecija

Brojne Reed–Sternbergove stanice, difuzna fibroza

CD15+, CD30+, CD20

Rijetka

Nodularna predominacija limfocita

Malo neoplastičnih, L & H stanica†, mnogo malih B limfocita, nodularna građa

CD15, CD30, CD20+, EMA+

3%

*Klasifikacija prema SZO; **osebujna dvolomnost u polariziranom svjetlu; †limfocitno–histiocitna morfologija; ‡EMA= epitelni membranski antigen.

Biopsijom se otkrivaju velike, obično binuklearne Reed–Sternbergove stanice u karakteristično heterogenom infiltratu histiocita, Ly, monocita, plazma stanica i eozinofila. Klasični Hodgkinov limfom ima 4 histopatološka podtipa (TBL. 143– 2); postoji i tip s Ly predominacijom. Određeni antigeni na površini Reed– Sternbergovih stanica omogućuju razlikovanje Hodgkinovog od ne–Hodgkinovog limfoma (NHL), kao i klasični oblik od tipa s Ly predominacijom.

I drugi nalazi mogu biti patološki, ali ne potkrepljuju dijagnozu. Obično postoji blaga neutrofilna leukocitoza. Limfocitopenija se zna javiti već u početku bolesti i produbljuje se s napredovanjem bolesti. Eozinofiliju ima oko 20% bolesnika, nije rijetka ni trombocitoza. U kasnijoj fazi se javlja anemija, većinom mikrocitna. Izrazitu anemiju obilježava manjkava reutilizacija Fe, obilježena sideropenijom, niskim TIBC/UIBC, a povećanim odlaganjem Fe u koštanoj srži. Pancitopenija je ponekad posljedica invazije koštane srži, obično uz tip limfocitne deplecije. Pri izraženoj splenomegaliji javlja se hipersplenizam (str. 1091). Povišene vrijednosti AP nisu uvijek posljedica prožimanja koštane srži ili jetre. Porast AP u L, SE, haptoglobina i drugih reaktanata akutne faze obično odražavaju aktivnost procesa.

Stupnjevanje: Nakon postavljanja dijagnoze vrši se ocjena proširenosti bolesti jer se na njoj temelji liječenje. Obično se rabi Ann Arborska podjela (TBL. 143–3), koja uključuje simptome, podatke kliničkog pregleda, slikovnih prikaza, poput CT–a prsnog koša, trbuha i zdjelice, te biopsije koštane srži. Laparotomija više nije uvjet za primjereno stupnjevanje. Dodatne pretrage za bolje predviđanje liječenja mogu biti PET uz funkcijske testove funkcije srca i pluća.

Slovom A uz svaki stupanj označava se izočnost općih simptoma, dok slovo B označava nazočnost bar jednog; intenzitet općih simptoma obrnuto je razmjeran terapijskom odgovoru.

Prognoza i liječenje

Ako bolesnik nakon provedene terapije preživi 5 god. bez znakova bolesti, smatra se izliječenim jer su recidivi nakon toga vrlo rijetki. Kemoterapija uz ili bez radioterapije postiže izlječenje u >75% novootkrivenih bolesnika.

Izbor terapijskog postupka je složen i ovisi o što točnijem stupnjevanju.

Stupnjevi IA, IIA, IB i IIB se većinom liječe kombinacijom kemo– i radioterapije, a izliječi se oko 80% bolesnika. Kod masivnih promjena u medijastinumu kemoterapija bude duža ili drugog sastava prije započinjanja radioterapije.

TABLICA 143–3

ANN ARBORSKA PODJELA LIMFOMA MODIFICIRANA PO COTSWOLDU

STADIJ*

KRITERIJI PROŠIRENOSTI

I

Zahvaćena samo 1 limfna regija

II

Zahvaćeno 2 regije s iste strane ošita

III

Zahvaćeni limfonodi i/ili slezena s obje strane ošita

IV

Zahvaćena i ekstranodalna tkiva (npr. koštana srž, pluća, jetra)

* Pri finijoj podjeli prefiks E ukazuje na ekstranodalnu invaziju susjedstva (npr. medijastinalna i hilarna adenopatija s infiltracijom obližnjeg pluća označava se IIE). Daljnja je podjela na A i B prema izočnosti/ nazočnosti općih simptoma (mršavljenje, vrućica, noćno znojenje), koji se obično javljaju u stadiju III i IV (20–30% bolesnika). Sufiks X konačno ukazuje na masivnost bolesti, tj. >10 cm najvećeg promjera ili >1/ 3 RTG promjera prsnog koša.

Stupanj IIIA se uglavnom liječi kemoterapijom uz eventualno zračenje masivnih konglomerata. Izlječenje se postiže u 75–80% slučajeva.

Stupanj IIIB zahtijeva kombiniranu kemoterapiju, ponekad uz radioterapiju. Samim se zračenjem ne može izliječiti, a preživljenje se kreće između 70 i 80%.

Standardno liječenje stupnjeva IVA i IVB predstavlja kombinirana ABVD [doksorubicin (Adriamycin), bleomicin, vinblastin, dakarbazin; 6 ciklusa po 28 dana] kemoterapija, koja postiže potpune remisije u 70–80% liječenih, od kojih >50% ostaje izliječeno i nakon 10–15 god. Zbog čestih nuspojava, uključujući i sekundarnu leukemiju, MOPP kombinacija [mekloretamin (klormetin, ranije poznat i kao Antimit te mustargen), vinkristin (Oncovin), prokarbazin, prednison] se više ne koristi. U ostale djelotvorne lijekove idu nitrozoureje, ifosfamid, cisplatin ili karboplatin i etopozid. Stanford V predstavlja novi kemoterapijski pristup u 12 tjedana (kraće, a češće izlaganje citostaticima: klormetin IV svaki 4. tjedan, doksorubicin i vinblastin IV svaki neparni tjedan, a vinkristin i bleomicin IV svaki parni tjedan uz etopozid IV/2 dana u 3., 7. i 11. tjednu te prednison PO/2. dan—op. prev.). Bolesnici koji ne postignu potpunu remisiju ili upadnu u relaps narednih 12 mjeseci imaju lošu prognozu.

Autologno presađivanje perifernih stanica dolazi u obzir za sve bolesnike s relapsom ili refraktornim Hodgkinovim limfomom koji povoljno odgovore na kemoterapiju druge crte (engl. salvage chemotherapy).

TABLICA 143–4 daje pregled praćenja po završenom liječenju.

Komplikacije liječenja: MOPP i slični protokoli povećavaju rizik leukemije, koja se obično razvija >3 god. kasnije. I kemoterapija i zračenje povećavaju opasnost solidnih maligniteta (npr. dojke, probavnog trakta, pluća, mekih tkiva). Iradijacija medijastinuma povećava rizik koronarne ateroskleroze. Učestalost raka ženske dojke povećava se oko 7 god. nakon radioterapije susjednih regija (tzv. mantle metoda ozračenja).

TABLICA 143–4

PLAN NADZORA NAKON ZAVRŠETKA LIJEČENJA HODGKINOVE BOLESTI

PRETRAGE

ROKOVNIK

Anamneza i fizikalni pregled, KKS, Tr, SE, biokemijske analize

Prve 2 god. svaka 3–4 mjeseca; 3.–5. god. svakih 6 mjeseci; >5 god. svakih 12 mjeseci

Radiogram prsnog koša ako nema CT

Prve 2 god. svaka 3 mjeseca; 3.–5. god./6 mjeseci; >5 god./12 mjeseci

CT prsnog koša

Prve 2 god. svakih 6–8 mjeseci; 3.–5. god./12 mjeseci; >5 god. samo pri abnormalnom RTG nalazu

CTZ trbuha i zdjelice

Stupnjevi I i II: prvih 5 god./12 mjeseci

Drugi stupnjevi: prve 2 god./6 mjeseci; 3.–5. god./12 mjeseci

TSH

Nakon zračenja vrata svakih 6 mjeseci

Godišnja mamografija od 7. god. po terapiji

Ako je zračenje iznad ošita počelo <30. god.

Godišnja mamografija od 37. god.

Ako je zračenje iznad ošita počelo >30. god.