Kronična mijelocitna leukemija

(Kroniča granulocitna leukemija; kronična mijelogena leukemija; kronična mijeloidna leukemija; KML)

Posljedica je zloćudne pretvorbe pluripotentne matične stanice s klonskim bujanjem i masivnom hiperprodukcijom nezrelih granulocita. KML je spočetka asimptomatska i podmuklo napreduje preko početne “benigne” faze (klonulost, gubitak teka, mršavljenje) sve do akcelerirane ili blastne faze s nepovoljnim znacima splenomegalije, bljedoće, sklonosti modricama i krvarenju, vrućice, limfadenopatije i kožnih promjena. Patognomonični su nalazi perifernog razmaza, aspirata koštane srži i utvrđivanje Philadelphia kromosoma. Liječi se imatinibom, koji znatno poboljšava stopu odgovora, a vjerojatno i preživljenje, no kurativni potencijal mu još nije utvrđen. Koriste se i mijelosupresivi (npr. hidroksiurea), presađivanje matičnih stanica te interferon–α.

Na KML otpada oko 15% svih leukemija odraslih osoba. Pogađa svaku dobnu skupinu i oba spola, ali je rijetka prije 10. god., a dobni se medijan pri postavljanju dijagnoze nalazi između 45 i 55 god.

Patofiziologija

Većina KML posljedica je translokacije poznate kao Philadelphia (Ph) kromosom, koja se može dokazati u 95% bolesnika. Riječ je o recipročnoj translokaciji t(9;22), gdje se dio kromosoma 9 koji sadrži onkogen c–abl premješta na kromosom 22 i spaja s BCR genom. Fuzijski gen, ABL–BCR, važan je za patogenezu i ekspresiju KML i dovodi do stvaranja specifične tirozin kinaze. KML se javlja kad abnormalna pluripotentna matična stanica hematopoeze započne s razularenim stvaranjem granulocita, poglavito u koštanoj srži, ali i ekstramedularno (npr. slezena, jetra). Iako prevladava stvaranje granulocita, neoplastični klon uključuje i E, megakariocite, monocite, pa i neke T i B stanice. Normalne matične stanice ne propadaju pa dolaze na vidjelo nakon terapijskog potiskivanja KML klona.

Početna, indolentna faza KML može potrajati mjesecima pa i godinama. Ponekad se razvija sekundarna, ubrzana mijeloproliferacijska faza sa znacima zakazivanja terapije, pogoršanja anemije i produbljivanja trombocitopenije, na koju se nadovezuje terminalna faza s pojavom blastne krize i stvaranjem ekstramedularnih tumora građenih iz tih blasta (npr. u kostima, CNS–u, limfonodima ili koži). Nastupaju fulminantne komplikacije kao u akutnoj leukemiji, poput sepse i krvarenja. Neki bolesnici iz kronične prelaze izravno u blastnu fazu.

Klinička slika

Spočetka su bolesnici bez tegoba, nakon čega se ušuljaju nespecifični simptomi (npr. umor, malaksalost, gubitak teka, mršavljenje, vrućica, noćno znojenje, osjećaj nadutosti), koji mogu navesti na obradu. Tada u pravilu nema bljedila, krvarenja, modrica ili limfadenopatije, ali je česta umjerena pa i ekstremna splenomegalija (60–70% slučajeva). Kako bolest napreduje, slezena se još više povećava, a javljaju se i znaci anemije te hemoraške dijateze. Prognostički su nepovoljni simptomi vrućica, izrazita limfadenopatija ili makulopapulozne promjene kože.

Dijagnoza

Većinom se prepoznaje iz usputne krvne slike ili pri obradi uvećane slezene; nađe se povećan broj granulocita, obično <50× 109/L u asimptomatskih ili 200– 1000× 109/L u simptomatskih bolesnika, Tr su uredni ili neznatno povišeni, a Hb je pretežno >100 g/L.

Perifernim razmazom se KML razlikuje od drugih leukocitoza: dominiraju nezreli granulociti uz apsolutnu eozinofiliju i bazofiliju, premda u bolesnika s L <50 × 109/L nezreli granulociti u pravilu nisu brojni. Leukocitozu uz mijelofibrozu obično prate eritroblasti, dakriociti, anemija i trombocitopenija. Mijeloidne leukemoidne reakcije na rak ili infekciju rijetko prate apsolutna eozinofilija i bazofilija.

Alkalna fosfataza u L (prikazuje se zbirom bodova po intenzitetu bojenja, a referentne vrijednosti su 20–100—op. prev.) je niska u KML, a visoka u leukemoidnim reakcijama. Analizom koštane srži utvrđuje se kariotip, celularnost (mahom uvećana) i stupanj mijelofibroze.

Dijagnozu potvrđuje nalaz Ph kromosoma citogenetskim ili molekulskim pretragama, premda je izočan u 5% bolesnika.

U akceleriranoj fazi bolesti javljaju se anemija i trombocitopenija. Poraste broj bazofila, a sazrijevanje granulocita još je manjkavije. Povećava se broj nezrelih stanica kao i prosječna aktivnost alkalne fosfataze. U koštanoj srži se javlja mijelofibroza uz pojavu sideroblasta. Evoluciju malignog klona zna pratiti pojava novih, patoloških kariotipova, često u obliku dodatnog kromosoma 8 ili izokromosoma 17.

Daljnji razvoj ide u blastnu krizu s mijeloblastima (60% bolesnika), limfoblastima (30%) i megakarioblastima (10%). Obično, u 80% tih bolesnika, javljaju se dodatne kromosomske anomalije.

Prognoza

Prije dostupnosti imatiniba, 5–10% bolesnika je uz liječenje umiralo unutar 2 god. od dijagnoze, a 10–15% svake slijedeće godine. Medijan preživljenja kretao se između 4 i 7 god. Većina (90%) smrti posljedica je blastne krize ili akcelerirane faze bolesti. Medijan preživljenja nakon pojave blastne krize iznosi 3–6 mjeseci, a uz remisiju se zna produžiti do 12 mjeseci.

Ph negativna KML i kronična mijelomonocitna leukemija imaju lošiju prognozu od Ph pozitivne KML. Njihov klinički tijek naliči mijelodisplastičnom sindromu (vidi niže).

Liječenje

Osim u slučaju uspješnog presađivanja matičnih stanica, liječenje nije kurativno, ali se davanjem imatiniba preživljenje znatno produžava.

Imatinib koči specifičnu tirozin kinazu koja je produkt ABL–BCR gena. Dramatično je djelotvoran u postizanju potpune kliničke i citogenetske remisije u Ph pozitivnoj KML i očito je nadmoćan drugim terapijskim postupcima (npr. interferon± citarabin). Imatinib je bolji od drugih pristupa i u liječenju akcelerirane ili blastične faze. Kombinacija kemoterapije s imatinibom u blastičnoj krizi postiže veću stopu odgovora od monoterapije. Podnošljivost liječenja je izvrsna (odraslima se daje 400 mg PO 1×/dan ili 2×200 mg, a u ubrzanoj fazi ili blastičnoj krizi 600 mg/dan; djeci se za iste indikacije daje 260, odnosno 340 mg/m2/dan—op. prev.). Visoka stopa dugotrajnih, potpunih remisija uz imatinib otvara mogućnost izlječenja ova bolesti.

Stariji kemoterapijski pristupi rezervirani su za ABL–BCR–negativne bolesnike, za one koji dobiju relaps nakon kure imatiniba i za blastne krize. Vodeći lijekovi u ovoj skupini su busulfan, hidroksiurea i interferon. Najlakše je davati hidroksiureu, a ima i najmanje nuspojava. Početna doza je većinom 500–1000 mg PO 2×/dan. Krvnu sliku treba provjeravati svako 1–2 tjedna i prema njoj podešavati doziranje. Busulfan nerijetko uzrokuje neočekivanu mijelosupresiju, a interferon stanje slično gripi, koje je mnogim bolesnicima neprihvatljivo. Glavna korist ovih lijekova je smanjenje neugodne splenomegalije i adenopatije, tumorskog pritiska i brze lize s hiperuricemijom i gihtom. Ni jedan od ovih lijekova ne produžava medijan preživljenja >1 god. u odnosu na neliječene; kako je osnovni cilj smanjenje tegoba, terapiju ne treba nastavljati pri pojavi toksičnih simptoma.

Iako se zračenje slezene rijetko provodi, može biti korisno u refraktornim slučajevima s KML ili terminalnim bolesnicima s ogromnom slezenom. Ukupna doza se obično kreće od 6 do 10 Gy u dnevnim obrocima od 0,25–2 Gy. Počinje se s vrlo niskim dozama iradijacije uz pomno praćenje broja L. Ipak, odgovor je obično razočaravajući.

Splenektomija može ublažiti trbušne tegobe, popraviti trombocitopeniju i smanjiti potrebu za transfuzijama ako se splenomegaliju ne može kontrolirati kemoterapijom ili zračenjem. Nema dokaza da bi ovaj zahvat imao iole značajniji učinak na kroničnu fazu KML.