Kronična limfocitna leukemija

(Kronična limfatična leukemija)

Najčešći je oblik leukemije na zapadnoj hemisferi s pojavom prividno zrelih, zloćudnih, abnormalno dugovjekih Ly. Leukemijskom prožimanju podliježu periferna krv, koštana srž, slezena i limfni čvorovi. Bolesnici mogu biti bez simptoma ili se nalazi limfadenopatija, splenomegalija, hepatomegalija i nespecifični simptomi koji se pripisuju anemiji (umor, malaksalost). Dijagnoza se postavlja pregledom razmaza periferne krvi i aspirata koštane srži. Liječenje se odgađa do pojave simptoma, kad se usmjerava na produženje životnog vijeka i suzbijanje simptoma; obično se primjenjuju klorambucil ili fludarabin, prednison, ciklofosfamid i/ili doksorubicin. Sve više se daju monoklonska protutijela, poput alemtuzumaba ili rituksimaba. Palijativna radioterapija je rezervirana za bolesnike čija limfadenopatija ili splenomegalija smeta drugim organima.

Učestalost KLL raste s dobi; 75% slučajeva otkriva se u osoba >60 god. Dva puta je češća u muškaraca. Premda je uzrok nepoznat, neki su oblici porodični. KLL je češća među Židovima i osobama istočnoeuropskog podrijetla, dok je rijetka u Japanu i Kini, a incidencija joj ne raste ni među japanskim doseljenicima u SAD, što sve govori za genetsku podlogu.

Patofiziologija

Malignoj pretvorbi podliježu u oko 98% slučajeva CD5+ B stanice, koje se spočetka nakupljaju u koštanoj srži, a nakon toga šire na limfne čvorove i druga limfatična tkiva pa dovode do splenomegalije i hepatomegalije. Kako bolest napreduje, abnormalna hematopoeza uzrokuje anemiju, neutropeniju, trombocitopeniju i smanjeno stvaranje imunoglobulina. Èesto se javlja hipogamaglobulinemija sa smanjenim odgovorom protutijela, što je izgleda posljedica povećane aktivnosti T– supresorskih stanica. Bolesnici pokazuju povećanu sklonost autoimunim bolestima s autoimunom hemolitičnom anemijom (obično Coombs–pozitivna) ili trombocitopenijom uz nešto uvećan rizik nastanka drugih malignih bolesti.

U 2–3% slučajeva klonsko bujanje zahvaća T stanice, gdje se opet razlikuju podskupine (npr. veliki granulirani Ly s citopenijom). Osim toga, u KLL se ubrajaju još neka leukemijska stanja: prolimfocitna leukemija, leukemijska faza kutanog T–staničnog limfoma (Sézary sindrom), triholeukemija (leukemija vlasastih stanica), te limfomska leukemija (tj. leukemijske promjene kod uznapredovalih malignih limfoma). Razlikovanje ovih podskupina od tipične KLL obično nije teško.

Klinička slika

Početak je većinom podmukao i KLL se često dijagnosticira slučajno, pri rutinskom pregledu krvne slike ili pri obradi asimptomatske limfadenopatije. Simptomi su mahom nespecifični, poput umora, gubitka teka, mršavljenja, dispneje pri naporu ili osjećaja nadutosti (zbog uvećane slezene). Fizikalnim pregledom se obično nalazi generalizirana limfadenopatija uz neznatno do umjereno uvećanu jetru i slezenu. Napredovanjem bolesti javlja se bljedilo zbog anemije. Kožni infiltrati, makulopapularni ili difuzni, mogu biti odraz T–stanične KLL. Kasnije hipogamaglobulinemija i granulocitopenija pogoduju bakterijskim, virusnim i gljivičnim infekcijama, posebno upali pluća. Èesto se javlja herpes zoster.

Dijagnoza

KLL se potvrđuje pregledom perifernog razmaza i koštane srži; patognomonična je postojana, apsolutna limfocitoza na periferiji (>5 × 109/L) uz povećan broj Ly (>30%) u koštanoj srži. Imunofenotipizacija olakšava diferencijalnu dijagnozu. Pri postavljanju dijagnoze može se utvrditi i hipogamaglobulinemija (<15% slučajeva) te, rijetko, povišene vrijednosti LDH. Samo 10% bolesnika ima spočetka blagu, ponekad imunohemolitičnu, anemiju i/ili trombocitopeniju. U 2–4% slučajeva se na površini malignih stanica nađu isti monoklonski imunoglobulini koji uzrokuju šiljak pri elektroforezi serumskih bjelančevina.

Kliničko stupnjevanje je korisno i za prognozu i za liječenje. Danas se najviše rabe podjele po Raiu i Binetu, koje se temelje na morfološkim promjenama i proširenosti leukemije, kao što prikazuje TBL. 142–3.

Prognoza i liječenje

Bolesnici s B–staničnom KLL ili njenim komplikacijama prosječno požive 7– 10 god. Bolesnik u Rai stupnju 0–II pri postavljanju dijagnoze može bez liječenja živjeti 5–20 god. Bolesnik u stupnju III ili IV obično umire u 3–4 god. nakon dijagnoze. Napredovanje prema zatajenju koštane srži ukazuje na kratko preživljenje. Osim toga, bolesnici s KLL su skloniji sekundarnim zloćudnim tumorima, posebno karcinomu kože.

Premda je KLL progresivna bolest, neki bolesnici ostaju godinama asimptomatski pa liječenje nije umjesno prije nastupa simptoma ili progresije. Izlječenje je u pravilu nemoguće i terapija se usmjerava na suzbijanje simptoma i produženje života. Tu spadaju transfuzije koncentrata E ili injekcije EPO kod anemije, transfuzije Tr za krvarenja uz trombocitopeniju i antimikrobno liječenje bakterijskih, gljivičnih ili virusnih infekcija. Kako neutropenija i hipogamaglobulinemija smanjuju sposobnost uništavanja bakterija, antimikrobna terapija mora biti baktericidna. Infuzije γ–globulina dolaze u obzir kod hipogamaglobulinemičnih bolesnika s uzastopnim ili refraktornim infekcijama, odnosno za profilaksu ako su se u zadnjih 6 mj. javile 2 teške infekcije.

TABLICA 142–3

KLINIČKO STUPNJEVANJE KRONIČNE LIMFOCITNE LEUKEMIJE

PODJELA I STUPANJ

OPIS

Rai

0

Apsolutna limfocitoza >10x10 9/L uz 30% Ly u srži (uvjet i za sve druge stupnjeve)

I

0 + limfadenopatija

II

I + hepato– ili splenomegalija

III

II + anemija (Hb <110 g/L)

IV

III + trombocitopenija (Tr <100× 109/L)

Binet

A

Apsolutna limfocitoza (Ly >10×109/L) uz 30% Ly u srži; Hb 100 g/L; Tr >100×109/L; 2 zahvaćene regije*

B

A + 3–5 zahvaćenih regija

C

B + Hb <100 g/L

ili Tr <100 × 109/L

* Cervikalna, aksilarna, inguinalna, hepatička, lijenalna, limfatička.

Specifično liječenje uključuje kemoterapiju, kortikosteroide, monoklonska protutijela i radioterapiju. Takvim se mjerama mogu olakšati simptomi, ali nema dokaza da produžavaju život. Previše revno liječenje opasnije je od nedovoljnog!

Kemoterapija: Daje se radi suzbijanja posljedica bolesti, uključujući opće simptome (vrućica, noćno znojenje, izraziti umor, mršavljenje), znatnu hepatomegaliju, splenomegaliju ili limfadenopatiju, limfocitozu >100× 109/L te infekcije uz anemiju, neutropeniju i/ili trombocitopeniju. Alkilansi, osobito klorambucil, sami ili s kortikosteroidima bili su dugo temelj terapije B–stanične KLL. Fludarabin je međutim djelotvorniji; postignute remisije su dugotrajnije nego s drugim lijekovima, premda nije dokazan napredak u preživljenju. Interferon– α, deoksikoformicin i 2–klorodeoksiadenozin pokazali su se vrlo učinkovitim na triholeukemiju. Bolesnicima s prolimfocitnom leukemijom i limfomskom leukemijom obično se propisuje polikemoterapija, ali odgovor je često tek djelomičan.

Kortikosteroidi: Indicirani su pri imunohemolitičnoj anemiji i trombocitopeniji. Prednizon, 1 mg kg PO 1×/dan, dovodi ponekad do izrazitog, brzog poboljšanja uznapredovale KLL, premda je taj odgovor obično kratkotrajan. Metaboličke komplikacije i povećana sklonost težim infekcijama nalažu oprez pri iole dužem propisivanju. U kombinaciji s fludarabinom prednizon povećava rizik od infekcija s Pneumocystis jiroveci (ranije P. carinii) i Listeria.

Monoklonska protutijela: Rituksimab je prvo monoklonsko protutijelo koje je primijenjeno s uspjehom u liječenju limfatičkih maligniteta. Stopa djelomičnih odgovora KLL nakon uobičajenih doza iznosi 10– 15%. U prethodno neliječenih bolesnika postiže se dobar odgovor u 75% slučajeva, a u 20% se postiže potpuna remisija. Alemtuzumab postiže 33% odgovora u prethodno liječenih bolesnika, refraktornih na fludarabin, a u 75–80% u neliječenih. Uzrokuje međutim više problema s imunosupresijom. Rituksimab se može kombinirati s fludarabinom, odnosno s fludarabinom i ciklofosfamidom; ove su kombinacije znatno poboljšale stopu potpunih remisija u prethodno liječenih i u neliječenih bolesnika. Alemtuzumab se danas kombinira s rituksimabom i kemoterapijom u suzbijanju minimalne ostatne bolesti uz efikasno suzbijanje medularne infiltracije. Pogoduje međutim reaktiviranju citomegalovirusa i drugih oportunističkih infekcija.

Radioterapija: Lokalno zračenje se primjenjuje na područja izrazite limfadenopatije odnosno zahvaćene jetre i slezene za privremeno simptomatsko olakšanje. Ponekad je korisna iradijacija cijelog tijela.