Hemostaza
Za dobru hemostazu, tj. radi zaustav134. HEMOSTAZA ljanja krvarenja iz oštećene žile, potrebno je združeno djelovanje žilnih, trombocitnih i plazmatskih faktora. Nadzorni uređaji se istodobno suprotstavljaju neprimjerenoj sklonosti zgrušavanju. Prema tome, otkloni hemostaze dovode s jedne strane do pretjeranog krvarenja, a s druge do pretjeranog zgrušavanja krvi.
Žilni faktori
Gubitak krvi zbog ozljede smanjuje se lokalnom vazokonstrikcijom (izravan odgovor na povredu) i pritiskom ozlijeđenih žila krvlju koja je prodrla u okolna tkiva. Oštećenje žilne stijenke pokreće prianjanje i aktiviranje Tr te stvaranje fibrina; Tr i fibrin stvaraju ugrušak.
Trombocitni faktori
Niz posrednika, poput endotelnih NO i prostaciklina, olakšava protok krvi suzbijanjem adherencija Tr i širenjem neoštećenih krvnih žila. Nakon razaranja endotela ti se posrednici više ne stvaraju. Tada Tr prianjaju o oštećenu intimu i stvaraju nakupine. Spočetka se vežu o VWF, kojeg su endotelne stanice prethodno izlučile u subendotel. VWF se veže o receptore na membrani Tr (glikoprotein Ib/IX). Aktiviraju se Tr usidreni u žilnu stijenku. U tom procesu Tr oslobađaju iz svojih granula medijatore poput adenozid difosfata (ADP). Događaju se i druge biokemijske promjene, kao hidroliza membranskih fosfolipida, inhibicija adenilciklaze, mobiliziranje staničnog Ca ili fosforiliranje staničnih bjelančevina. Arahidonska se kiselina pretvara u tromboksan A2. Za tu je reakciju potrebno posredovanje ciklooksigenaze, enzima koji ASK ireverzibilno blokira, a reverzibilno ga koče mnogi NSAR. ADP, TxA2 i drugi posrednici privlače dodatne Tr na mjesto ozlijeđenog endotela, gdje se talože i aktiviraju. Iz glikoproteina IIb i IIIa na membrani Tr nastaje još jedan receptor, a fibrinogen se veže o glikoproteinske IIb–IIIa komplekse na susjednim Tr i povezuje ih.
Tr osiguravaju površinu za slaganje i aktiviranje koagulacijskih kompleksa sa stvaranjem trombina. Trombin pretvara fibrinogen u fibrin, a fibrinske niti vežu agregirane Tr, čime se učvršćuje Tr–fibrinski hemostatski čep.
Plazmatski faktori
Plazmatski faktori zgrušavanja surađuju na stvaranju trombina, koji pretvara fibrinogen u fibrin. Ugrušak se pomoću fibrina učvršćuje, a fibrin se iz njega širi i fiksira hemostatski čep.
Na unutarnjem putu zgrušavanja F XII, kininogen visoke molekulske mase, prekalikrein i aktivirani F XI (F XIa) pretvaraju F IX u F IXa. Potom se F IXa veže o F VIIIa i prokoagulantni fosfolipid (nalazi se na površini aktiviranih Tr i tkivnih stanica) u kompleks koji aktivira F X. Na vanjskom putu zgrušavanja F VIIa i tkivni faktor izravno aktiviraju F X (vidi SL. 134–1 i TBL. 134–1).
Aktiviranje unutarnjeg ili vanjskog puta konačno pokreće zajednički put zgrušavanja koji dovodi do stvaranja fibrinskog ugruška. U pitanju su tri koraka: (1) Stvaranje aktivatora protrombina na površini aktiviranih Tr i tkivnih stanica. Taj aktivator je kompleks jednog enzima, F Xa, i dva kofaktora, F Va i prokoagulantnog fosfolipida. (2) Protrombinski aktivator cijepa protrombin na trombin i ostatni fragment. (3) Trombin iz fibrinogena potiče stvaranje fibrinskih polimera te aktivira F XIII, enzim koji katalizira stvaranje čvrstih veza između molekula fibrina, kao i F VIII i F XI.
Za većinu reakcija pri stvaranju trombina potrebni su Ca ioni (kelatori Ca, npr. citrat ili etilenediamin tetraacetat, služe kao in vitro antikoagulansi). Faktori zgrušavanja koji ovise o vitaminu K (II, VII, IX i X) se bez njegovog posredovanja ne mogu primjereno sintetizirati ni vezati o fosfolipidne površine niti sudjelovati u procesu koagulacije.
Premda su oba opisana puta zgrušavanja korisna u razumijevanju procesa i u laboratorijskoj procjeni koagulopatija, prirodno zgrušavanje se odvija pretežno vanjskim putom. Osobe s urođenim defektima F XII, kininogena visoke molekulske mase ili prekalikreina nemaju hemorašku dijatezu, a osobe s urođenim manjkom F XI pokazuju blagu do umjerenu sklonost krvarenju. F XI (faktor unutarnjeg puta) se in vivo aktivira čim se stvori mala količina trombina, a F IX (isto faktor unutarnjeg puta) aktivira se vanjskim putom zgrušavanja.
Pokretanje vanjskog puta in vivo nastupa izravno kad ozljeda žile dovede krv u dodir s tkivnim faktorom (TF) na membranama stanica u i oko te žile. Taj dodir s TF pokreće stvaranje kompleksa koji aktiviraju F X i F IX (unutarnji faktor). F IXa sa svojim kofaktorom, F VIIIa, stvara na fosfolipidnoj membrani dodatni F Xa. Aktiviranje F X na oba načina potrebno je za urednu hemostazu. Neophodnost F VIII i IX objašnjava zašto hemofiliju (manjak F VIII ili F IX) prate krvarenja premda je vanjski put koagulacije neoštećen.

Sl. 134–1. Putovi zgrušavanja krvi.
TABLICA 134–1
PROCES ZGRUŠAVANJA
Mehanizmi nadzora
Više kočnica sprječava nekontrolirano razbuktavanje aktiviranih reakcija zgrušavanja, kako ne bi došlo do opsežnih lokalnih tromboza ili do diseminirane intravaskularne koagulacije (DIK). Tu spada inaktiviranje prokoagulantnih enzima, fibrinoliza i uklanjanje aktiviranih faktora zgrušavanja, osobito prigodom prolaza kroz jetru.
Inaktiviranje faktora koagulacije: I n h ibitori plazmatskih proteaza (antitrombin, inhibitor TF puta, α2–makroglobulin, heparinski kofaktor II) neutraliziraju koagulacijske enzime. Antitrombin inhibira trombin, F Xa, F XIa i F IXa. Heparin potiče aktivnost antitrombina.

Sl. 134–2. Fibrinolitički put.
Dvije bjelančevine ovisne o K vitaminu, protein C i protein S, stvaraju kompleks koji proteolizom inaktivira F VIIIa i Va. Kad se trombin veže o trombomodulin, receptor na površini endotelnih stanica, aktivira protein C. Protein C se spaja s proteinom S i fosfolipidom kao proteolitičkim kofaktorima i rastvara F VIIIa i F Va.
Fibrinoliza: Odlaganje i otapanje fibrina moraju biti uravnoteženi kako bi se hemostatski čep održao i remodelirao tijekom popravke oštećene žilne stijenke. Fibrinolitički sustav otapa fibrin pomoću proteolitičkog enzima zvanog plazmin. Fibrinolizu pokreću aktivatori plazminogena, koje oslobađaju stanice žilnog endotela. Plazminogen se zajedno s aktivatorima veže o fibrin. Aktivatori kataliziraju cijepanje plazminogena, čime nastaje plazmin (SL. 134–2). Plazmin cijepa fibrin i otpušta u krvotok topive produkte njegove razgradnje.
Postoji više oblika aktivatora plazminogena. Tkivni aktivator plazminogena (tPA), podrijetlom iz endotelnih stanica, nije osobit aktivator u slobodnoj otopini, ali je vrlo učinkovit kad se veže o fibrin pored plazminogena. Drugi oblik, urokinaza, postoji u jedno– i u dvolančanom obliku različitih funkcija. Jednolančana urokinaza ne može aktivirati slobodni plazminogen, ali ga, slično kao tPA, brzo aktivira kad je vezan o fibrin. Plazmin već u tragovima presijeca jednolančanu urokinazu u dvolančanu, koja može aktivirati kako slobodni, tako i vezani plazminogen. Epitelne stanice koje oblažu izvodne putove (npr. u bubregu ili dojci) luče urokinazu, koja u tim kanalićima predstavlja fiziološki pokretač fibrinolize. Streptokinaza, bakterijski proizvod koji se u tijelu normalno ne nalazi, još je jedan snažan aktivator plazminogena. Streptokinaza, urokinaza i rekombinantna tPA (alteplaza) terapijski se primjenjuju u liječenju akutnih trombotskih stanja.
Podešavanje fibrinolize: Proces usporavaju inhibitori aktivatora plazminogena (PAI) i inhibitori samog plazmina. PAI–1, najvažniji PAI, inaktivira urokinazu i tPA, a otpuštaju ga stanice žilnog endotela i aktivirani Tr. Glavni inhibitor plazmina je α2–antiplazmin, koji inaktivira slobodni plazmin ubrzo po napuštanju ugruška. Osim toga, prigodom zgrušavanja F XIIIa križno veže neke molekule α2–antiplazmina o fibrin, čime se smanjuje pretjerana aktivnost plazmina u koagulumu. Urokinaza i tPA se brzo razgrađuju u jetri, što je dodatna zaštita od pretjerane fibrinolize.