Hemofilija

Hemofilije su česte nasljedne koagulopatije uzrokovane nedostatkom faktora VIII ili faktora IX. Težina manjka određuje vjerojatnost i obim krvarenja. Hemoragija u duboka tkiva i zglobove nastupa obično nekoliko sati nakon ozljede. Na stanje upućuje produženo PTV uz uredne Tr i PV, a potvrđuje se određivanjem specifičnog čimbenika. Pri sumnji ili očitom akutnom krvarenju, kao i za očekivano krvarenje (npr. prije kirurškog zahvata) daje se nadoknada manjkavog čimbenika.

Na hemofiliju A (manjak faktora VIII) otpada oko 80% svih slučajeva; hemofilija B (manjak faktora IX) ima istu kliničku sliku, probirne laboratorijske nalaze i spolno vezano nasljeđivanje. Za njihovo razlikovanje potrebno je odrediti razinu specifičnog čimbenika.

Hemofilija je nasljedna bolest uzrokovana mutacijama, delecijama ili inverzijama gena za faktor VIII ili IX. Kako su ti geni smješteni na X kromosomu, hemofilija pogađa skoro isključivo muškarce. Kćeri hemofiličara su obligatne prenositeljice, a sinovi su zdravi. Svaki sin prenositeljice ima 50%–tnu vjerojatnost hemofilije, a svaka kćer 50%–tnu vjerojatnost prenositeljstva.

Za urednu hemostazu potrebne su razine faktora VIII i IX >30% referentnih vrijednosti. Većina hemofiličara ima razine <5% normale. Prenositeljice obično imaju razine oko 50%, a u rijetkim slučajevima, zbog nasumičnog inaktiviranja njihovog normalnog X kromosoma u ranom embrionalnom razvoju, te razine znadu pasti <30%.

Većina hemofiličara liječenih koncentratima plazme u ranim 80–im godinama prošlog stoljeća inficirano je HIV–om zbog kontaminacije pripravaka. Neki od njih, u sklopu HIV infekcije, obole i od imune trombocitopenije, koja može izazvati ili pogoršati krvarenje.

Klinička slika

Hemofiličari krvare u tkiva (npr. hemartroze, mišićni hematomi, retroperitonealne hemoragije), a krvarenje se javlja stanovito vrijeme nakon ozljede. U početku krvarenja javljaju se bolovi, većinom prije drugih znakova krvarenja. Kronična ili ponavljana krvarenja u zglobove uzrokuju sinovitis i artropatiju. Èak i neznatna ozljeda glave zna izazvati intrakranijsko krvarenje, a krvarenje u korijen jezika ugrožava život sužavanjem dišnih putova.

Tešku hemofiliju (faktor VIII ili IX <1% normale) cijelog života prate obilna krvarenja, koja nastupaju ubrzo nakon porođaja (npr. veliki kefalhematomi nakon poroda, opsežno krvarenje nakon obrezivanja). Umjerenu hemofiliju (razina faktora 1–5% normale) obično prate krvarenja nakon beznačajnih ozljeda. Pri blagoj hemofiliji (razina faktora 5–15% normale) do znatnih krvarenja dolazi tek nakon kirurškog zahvata ili vađenja zuba.

Dijagnoza

Na vjerojatnu hemofiliju ukazuju uzastopna krvarenja, nejasne hemartroze ili produženje PTV. U tom slučaju treba odrediti PTV, PV, Tr i razine faktora VIII i IX. U hemofiliji je PTV produženo, ali su PV i Tr uredni. Mjerenjem faktora VIII i IX utvrđuje se tip i težina hemofilije. Budući da razine faktora VIII budu snižene i u von Willebrandovoj bolesti, novootkrivenim hemofiličarima treba odrediti VWF (antigen, aktivnost i sastav multimera), naročito pri blagim oblicima bolesti, ako obiteljska anamneza otkriva zahvaćanje oba spola. Ponekad se prenositeljica hemofilije A ili B može utvrditi mjerenjem razine odgovornog faktora. U specijaliziranim centrima se nošenje bolesnog gena može dokazati PCR analizom dijela DNK koji nosi gen za faktor VIII, a uzrokovanjem korionskih resica u 12. tjednu ili amniocentezom u 16. tjednu trudnoće može se prenatalno dijagnosticirati hemofilija A. Ovi su zahvati opterećeni s 0,5–1%–tnim rizikom pometnuća.

Nakon uzastopnih nadoknada faktora VIII nekih 15–35% bolesnika stvara izoprotutijela (aloprotutijela) koja ometaju prokoagulantnu aktivnost kasnije infundiranih pripravaka faktora VIII. Hemofiličare stoga treba testirati na izoprotutijela (npr. mjerenjem skraćenja PTV neposredno nakon miješanja bolesnikove s jednakim volumenom zdrave plazme i ponavljanjem mjerenja nakon inkubacije kroz 1 h), naročito prije elektivnog zahvata koji zahtijeva nadoknadno liječenje. Ako se utvrde izoprotutijela, njihov se titar određuje stupnjem inhibicije faktora VIII različitim razrjeđenjima bolesnikove plazme.

Prevencija i liječenje

Hemofiličari trebaju izbjegavati ASK i NSAR jer djeluju antiagregacijski na Tr. Noviji COX–2 inhibitori imaju slabiji učinak na Tr i uzrokuju manje gastrointestinalnih erozija nego ASK i drugi NSAR pa bi ih hemofiličari mogli uzimati uz oprez (dobri se analgetski efekti postižu paracetamolom, koji gotovo nema učinka na ciklooksigenaze, ako ipak nisu dovoljni, treba propisati opioide— op. prev.). Vrlo je važna dobra njega zubi čime se izbjegavaju ekstrakcije i drugi zahvati oralne kirurgije. Sve lijekove treba davati PO ili IV jer IM injekcije obično uzrokuju hematome. Bolesnike treba cijepiti protiv hepatitisa B.

Ako simptomi govore za krvarenje, liječenje treba započeti odmah, prije rezultata dijagnostičkih pretraga. Primjerice, liječenje glavobolje, koja bi mogla biti posljedica intrakranijskog krvarenja, počinje prije CT snimanja.

Liječenje se temelji na nadoknađivanju manjka odgovornog faktora. U hemofiliji A razinu faktora VIII treba podignuti na 30% normale da bi se prekinulo krvarenje nakon vađenja zuba ili početno krvarenje u zglob, na 50% za veće, jasno krvarenje u zglob ili mišiće, a na 100% prije većeg kirurškog zahvata ili za intrakranijsko, intramiokardno ili drugo krvarenje koje izravno ugrožava život. Ponavljane infuzije s ½ početno izračunate doze treba potom ponavljati svakih 8–12 h da bi se nakon većeg kirurškog zahvata ili krvarenja opasnog po život najniže razine održavale >50% kroz 7–10 dana. Svaka j/kg faktora VIII podiže mu koncentraciju za oko 2%. Prema tome, da bi se razina faktora VIII podigla sa 0% na 50% potrebno je dati oko 25 j/kg.

Faktor VIII se daje kao pročišćeni koncentrat, dobiven od brojnih davatelja. Podvrgava se virusnoj inaktivaciji, koja međutim ne mora uvijek eliminirati parvoviruse i hepatitis A viruse. Rekombinantni faktor VIII nije opterećen virusima, ali je skup i skloniji izazivanju izoprotutijela. Obično mu se ipak daje prednost, osim u slučaju seropozitivnosti na HIV ili viruse hepatitisa B ili C.

Faktor IX se u hemofiliji B daje svako 24 h kao rekombinantni ili purificirani, virusno inaktivirani pripravak. Ciljne razine su iste kao za faktor VIII, ali za njihovo postizanje trebaju više doze nego u hemofiliji A (u pravilu oko 2× veće—op. prev.) jer je molekula faktora IX manja i, za razliku od faktora VIII, ima veliki vanžilni volumen distribucije.

Svježe smrznuta plazma sadrži oba faktora. Međutim, ako nije provedena izmjena plazme, bolesnicima s teškom hemofilijom se ne može dati dostatna količina plazme za podizanje faktora VIII ili IX na terapijske razine. Zato svježe smrznuta plazma dolazi u obzir samo kao žurna nadoknada u nestašici koncentrata ili kad koagulopatija još nije točno utvrđena.

Hemofiličarima s inhibitorima faktora VIII najbolje je davati rekombinantni faktor VIIa u ponavljanim, visokim dozama (npr. 90 μg/kg).

U dopunsku terapiju spadaju dezmopresin i antifibrinolitici. Kao što je opisano uz VWB (str. 1072), dezmopresin može privremeno povisiti razine faktora VIII. Prije terapijske primjene treba provjeriti odgovor bolesnika. Daje se nakon manjih ozljeda ili prije elektivne oralne kirurgije, kad može zamijeniti nadoknadnu terapiju. Propisuje se samo bolesnicima s blagim oblicima hemofilije A (razine faktora VIII 5%) koji su pokazali povoljan odgovor.

Antifibrinolitike (ε–aminokapronska kiselina 2,5–4 g PO 4×/dan kroz 7 dana ili traneksamična kiselina 1–1,5 g PO 3– 4×/dan kroz 7 dana) treba dati radi prevencije kasnih krvarenja nakon ekstrakcije zuba ili drugih ozljeda sluznice orofarinksa (npr. laceracija jezika).