Rak vrata maternice

Rak vrata maternice je obično karcinom pločastih stanica koji je posljedica infekcije humanim papilomavirusom ili adenokarcinoma. Rani je rak bez simptoma; prvi simptom napredovalog raka obično je postkoitalno krvarenje na rodnicu. Dijagnoza se postavlja probirom pomoću Papanicolaou (Papa) testa i biopsije. Stadiji se određuju klinički. Liječenje obično obuhvaća kiruršku resekciju, zračenje te, osim ukoliko rak nije lokaliziran, kemoterapiju; ako je rak opsežno metastazirao liječi se ponajprije kemoterapijom.

Rak vrata maternice je 3. najčešći ginekološki rak i 8. po redu najčešći rak kod žena u SAD–u. Srednja dob u vrijeme postavljanja dijagnoze iznosi oko 50 god., ali se rak može pojaviti i u 20–tim godinama.

Rak vrata maternice nastaje iz cervikalne intraepitelne neoplazije (CIN) za koju se čini kako je povezana s infekcijom humanim papilomavirusom (HPV) tipa 16, 18, 31, 33, 35 ili 39. Čimbenici rizika za razvoj raka cerviksa uključuju mladu životnu dob u vrijeme prvog spolnog odnosa, veliki broj spolnih partnera tijekom života, te spolni odnos s muškarcima čije su prethodne partnerice imale rak cerviksa. Čini se da pridonose i ostali čimbenici, poput pušenja cigareta i imunodeficijencije.

Patologija

CIN se stupnjuje kao 1 (blaga cervikalna displazija), 2 (umjerena displazija) ili 3 (teška displazija i karcinom in situ). Nije vjerojatno kako će se CIN 3 spontano povući; ako se ne liječi, može tijekom mjeseci ili godina, probiti bazalnu membranu, postajući invazivni karcinom.

Oko 80 do 85% svih oblika raka vrata maternice su karcinomi pločastih stanica; većina ostalih su adenokarcinomi. Sarkomi i neuroendokrini karcinomi malih stanica su rijetki.

Invazivni rak vrata maternice širi se neposredno u okolna tkiva ili limfnim žilama u paraaortalne limfne čvorove. Moguć je i hematogeni rasap.

Simptomi i znakovi

CIN je obično bez simptoma. Rani rak cerviksa se obično manifestira u vidu nepravilnog krvarenja na rodnicu; ono je najčešće nakon spolnog odnosa ali se može javljati i spontano, između menzesa. Veća je vjerojatnost kako će spontano krvariti veliki rak, a može izazvati i iscjedak neugodna mirisa ili zdjeličnu bol. Rašireniji rak može izazvati opstruktivnu uropatiju, križobolju i oticanje nogu uslijed opstrukcije limfnih putova; pregledom se na cerviksu može otkriti egzofitični nekrotični tumor.

Dijagnoza

Na rak cerviksa se pomišlja u žena s vidljivim promjenama na vratu maternice, abnormalnim rutinskim Papa razmazom ili abnormalnim krvarenjem iz rodnice. Većina CIN–a je očita pri Papa testu, ali samo oko 50% bolesnica s rakom cerviksa nije učinilo Papa test tijekom 10 prethodnih god. Najvećoj opasnosti su izložene one bolesnice koje su najmanje obuhvaćene redovitim preventivnim pregledima i Papa razmazima.

Izvješća o citologiji vrata maternice su standardizirana (vidi TBL. 254–4). Daljnja obrada je indicirana ako su nađene atipične ili zloćudne stanice, osobito u žena s rizikom. Ako rak nije očit, kolposkopijom (pretraga rodnice i vrata maternice pod povećalom) se može otkriti područje gdje treba izvršiti biopsiju. Biopsija pod nadzorom kolposkopa obično je dijagnostička. Ako to nije slučaj, potrebna je biopsija u obliku konusa (konizacija); stožac tkiva se odstranjuje električnom omčom (LEEP), laserom (LETZ) ili hladnim nožem.

Određivanje stadija: Klinički se stadij proširenosti raka određuje na osnovi nalaza biopsije, fizikalnog pregleda i RTG slike prsišta (vidi TBL. 254–5). Ako je stadij >IB1, također se tipično učine CT ili MR trbušne šupljine i zdjelice, u svrhu otkrivanja metastaza, premda se rezultati ne koriste za određivanje stadija. Za određivanje stadija, kad je to klinički indicirano, mogu korisno poslužiti cistoskopija, sigmoidoskopija i IV urografija.

TABLICA 254–4

KLASIFIKACIJA CITOLOŠKIH NALAZA VRATA MATERNICE* (BETHESDA)

SKUPINA

OPIS

PRIMJEDBA

Vrsta uzorka

Papa test, tankoslojni (u tekućem mediju) ili drugi

Bilježi se vrsta testa

Primjerenost uzorka

Zadovoljava za interpretaciju

Opisuje se bilo koji od pokazatelja kvalitete (npr. sastavnica iz područja tranformacije epitela, krv ili upala koji dijelom zaklanjanju sliku)

Pregledan, ali nezadovoljavajući

Navesti razlog

Nije pregledan

Navesti razlog

Opća podjela (izborno)

Negativno na intraepitelnu ili zloćudnu promjenu

Nalazi se navode ili opisuju pod Tumačenje

Abnormalnosti epitelnih stanica

Ostale abnormalnosti

Tumačenje negativnih (ne–zloćudnih) promjena

Uzročnici

Mogući nalazi obuhvaćaju:

Trichomonas vaginalis

Gljivice koje morfološki odgovaraju Candida spp.

Prevladavaju kokobacili što ukazuje na pomak u flori rodnice, ukazujući na bakterijsku vaginozu

Bakterije koje morfološki odgovaraju Actinomyces sp

Stanične promjene povezane s herpes simpleks virusom

Ostalo (navođenje izborno)

Mogući nalazi obuhvaćaju slijedeće:

Reaktivne promjene povezane s upalom, zračenjem ili primjenom IUD–a

Nalaz cilindričnih stanica nakon histerektomije

Atrofija

Tumačenje abnormalnosti epitelnih stanica

Pločaste stanice

Mogući nalazi obuhvaćaju slijedeće:

Atipične pločaste stanice neodređenog značenja (ASC–US)

Atipične pločaste stanice kod kojih nije moguće isključiti promjenu visokog stupnja (ASC–H)

Skvamozna intraepitelna promjena, uključujući HPV infekciju† ili blagu displaziju (CIN 1)

Skvamozna intraepitelna promjena visokog stupnja uključujući umjerenu (CIN 2) i tešku displaziju (CIN 3/CIS); zabilježiti ima li promjena osobine koje ukazuju na invaziju

Karcinom pločastih stanica

Cilindrične stanice

Mogući nalazi obuhvaćaju slijedeće:

Atipične stanice: endocervikalne, endometralne ili žljezdane

Atipične stanice, vjerojatno zloćudne: endocervikalne ili žljezdane

Adenokarcinom in situ: endocervikalne

Adenokarcinom: endocervikalne, endometralne ili NOS)

Tumačenje drugih abnormalnosti

Endometralne stanice (u žene >40 god.)

Navodi se je li uzorak negativan na pločastu intraepitelnu promjenu

Ostale zloćudne promjene

———

Navodi se tip

*Treba navesti primjenu automatiziranog razvrstavanja, kao i druge testove (npr. HPV) i njihove rezultate.

†Promjene na stanicama koje ukazuju na infekciju HPV–om—prije nazivane koilocitozom, koilocitnom atipijom i kondilomatoznom atipijom—su uključene u skupinu pločaste intraepitelne promjene niskog stupnja.

IUD = intrauterini uložak, spirala; HPV = humani papilomavirus; CIN = cervikalna intraepitelna neoplazija;

CIS = karcinom in situ; NOS = bez osobitosti (b.o.), engl. not otherwise specified.

Kad slikovne pretrage ukazuju da su zdjelični ili paraaortalni limfni čvorovi jako povećani (>2 cm), ponekad je indicirana kirurška eksploracija retroperitonealnim pristupom. Njezina je jedina svrha odstranjenje povećanih limfnih čvorova.

Prognoza i liječenje

Kod karcinoma pločastih stanica, udaljene metastaze se pojavljuju tek kad je rak uznapredovao ili recidivirao. Stope 5–godišnjeg preživljenja iznose 80 do 90% u stadiju I, 50 do 65% u stadiju II, 25 do 35% u stadiju III te 0 do 15% u stadiju IV. Gotovo 80% recidiva se manifestira unutar 2 god. Nepovoljni prognostički čimbenici uključuju zahvaćenost limfnih čvorova, veličinu i volumen tumora, duboku invaziju strome cerviksa, prodor u parametrije, prodor u žilne prostore i histološku sliku koja nije pločasta.

Kod bolesnica s CIN–om ili karcinomom pločastih stanica stadija IA1, obično je dovoljna konizacija električnom omčom, laserom ili hladnim nožem. Rijetko je potrebno učiniti histerektomiju.

Ako se histerektomija radi u stadiju raka IA1, ako nema nepovoljnih prognostičkih čimbenika (histološka slika koja nije pločasta te prodor u limfne ili krvne žile), obično je dovoljna jednostavna (ekstrafascijalna) histerektomija, jer opasnost od recidiva i metastaza u limfne čvorove iznosi <1%. Disekcija zdjeličnih limfnih čvorova nije indicirana. Međutim, ako postoje nepovoljni prognostički čimbenici, tipično je potrebna radikalna histerektomija; ona uključuje obostranu zdjeličnu limfadenektomiju te odstranjenje svih bliskih ligamenata (kardinalnih, uterosakralnih) i parametrija te gornja 2 cm rodnice.

Kod stadija IA2 do IIA, liječenje može obuhvaćati radikalnu histerektomiju ili zračenje zdjelice uz istodobn kemoterapiju. Stope 5–godišnjeg izlječenja kod stadija IB ili IIA iznose 85 do 90% uz obje vrste liječenja. Kirurški zahvat pruža dodatne podatke za određivanje stadija a pošteđuje jajnike. Ako se tijekom operacije opazi širenje izvan vrata maternice, postoperativno zračenje može spriječiti lokalni recidiv.

Kod bolesnica s rakom u stadiju IIB do IVA, zračenje je povoljnije u smislu primarnog liječenja; zračenje se također rabi kod žena koje nisu pogodni kandidati za operaciju a kod kojih bi bilo potrebno učiniti histerektomiju. Kirurško određivanje stadija dolazi u obzir kako bi se utvrdilo jesu li zahvaćeni paraaortalni limfni čvorovi te je li stoga indicirano liječenje zračenjem širokog polja; primjenjuje se retroperitonealni pristup. Zračenje izvana smanjuje središnji tumor i liječi regionalne limfne čvorove; ovo liječenje slijedi brahiterapija (lokalni radioaktivni ulošci, obično s cezijem) vrata maternice, koja uništava središnji tumor. Mogu se pojaviti akutne komplikacije zračenja (npr. radijacijski proktitis i cistitis). Ponekad se javljaju kasne komplikacije (npr. stenoza rodnice, opstrukcija crijeva, stvaranje rektovaginalnih i vezikovaginalnih fistula).

TABLICA 254–5

ODREĐIVANJE KLINIČKOG STADIJA KARCINOMA VRATA MATERNICE*

STADIJ

OPIS

0

Karcinom in situ (CIN 3), intraepitelni karcinom

I

Karcinom strogo ograničen na cerviks (širenje na korpus se zanemaruje)

IA

Predklinički karcinom (dijagnosticiran samo mikroskopski, s dubinom prodora <5 mm od površine)†

IA1

Izmjereni prodor u stromu ≤3 mm u dubinu, širina ≤7 mm

IA2

Izmjereni prodor u stromu >3 mm a 5 mm u dubinu i 7 mm u širinu

IB

Klinički vidljive promjene ograničen e na cerviks ili predkliničke promjene veće od onih u stadiju IA2

IB1

Klinički vidljive promjene 4 cm

IB2

Klinički vidljive promjene >4 cm

II

Širenje izvan cerviksa ali ne na zid zdje lice; zahvaćanje rodnice ali ne njezine donje 1/3

IIA

Bez očitog zahvaćanja parametrija

IIB

Očito zahvaćanje parametrija

III

Širenje na zid zdjelice, rektalnim s e pregledom ne nalazi slobodnog prostora između tumora i zida zdjelice; zahvaćanje donje 1/3 rodnice; svi slučajevi s hidronefrozom ili nefunkcionalnim bubregom uslijed karcinoma

IIIA

Širenje u donju 1/3 rodnice, ali na zid zdjelice

IIIB

Širenje na zid zdjelice, hidronefroza ili nef unkcionalan bubreg

IV

Širenje izvan male zdjelice ili kliničko zahvaćanje mokraćnog mjehura ili sluznice rektuma (bulozni edem ne znači stadij IV)

IVA

Širenje u susjedne organe zdjelice

IVB

Širenje na udaljene organe

*Zasnovano na određivanju stadija utvrđenom od International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) i

American Joint Committee on Cancer (AJCC), 1995., 1996., 1997.

†Dubinu invazije (prodora) bi trebalo mjeriti od baze epitela (površnog ili žljezdanog) od kojeg potječe. Zahvaćanje

žilnih prostora (venskih ili limfnih) ne bi trebalo utjecati na stadij.

Kod stadija IIB do IVA, obično se uz zračenje primjenjuje kemoterapija, često kako bi se tumor učinilo osjetljivim na zračenje. Kod egzofitičnih i uznapredovalih tumora liječenje je često neučinkovito.

Premda se rak stadija IVA obično u početku liječi zračenjem, u obzir može doći egzenteracija (odstranjenje svih organa) zdjelice. Ako nakon zračenja zaostaje tumora, ali je ograničen na središnji dio zdjelice, indicirana je egzenteracija te izlječuje do 50% bolesnica. Postupak može uključivati kontinentnu urostomiju, nisku prednju rektalnu anastomozu s kolostomijom, prekrivanje dna zdjelice omentumom (J–režanj) i rekonstrukciju rodnice miokutanim režnjevima m. gracilisa ili rectus abdominisa.

Kod metastatski proširenog ili recidivirajućeg raka, kemoterapija je primarni način liječenja, no nastali je odgovor kratak i zbiva se u samo 15 do 25% bolesnica. Najučinkovitiji lijek i trenutni standard je cisplatina. Paklitaksel, topotekan, gemcitabin i vinorelbin se istražuju u svrhu liječenja recidivirajućeg karcinoma pločastih stanica. Paklitaksel se također rabi za liječenje recidivirajućeg ili metastatskog raka koji nije tipa pločastih stanica. Čini se kako metastaze izvan polja zračenja odgovaraju bolje na kemoterapiju od prethodno ozračenog raka zdjelice.

Prevencija

Preporučuje se uvođenje rutinskog Papa testa jedanput godišnje, s tim da se test počinje vršiti u godini prvog spolnog odnosa ili sa 18 godina. Papa test i testiranje na HPV može se izvesti istodobno. Ako su oba nalaza uredna ili ako su tri nalaza Papa testa zaredom uredna, neki liječnici test ponavljaju u razmacima od 2 do 3 godine. Pretraga se nastavlja sve dok bolesnice nemaju 65 do 70 god, normalni nalaz u posljednjih 10 godina ili histerektomiju. Cijepljenje protiv HPV–a u svrhu prevencije raka cerviksa: 8. lipnja 2006. tvrtka MSD je proizvela HPV cjepivo (Gardasil) koje je odobreno u SAD–u. Dokazano štiti od infekcije HPV– om tipovima 16 i 18, koji su zajedno odgovorni za 70% slučajeva raka grlića maternice. Studija je pokazala da je učinkovitost 100% u slučaju napasnih infekcija. Cjepivo ujedno štiti i protiv tipova 6 i 11, koji su odgovorni za 90% genitalnih bradavica. CDC je preporučio cijepljenje i žena kojima je već dijagnosticiran HPV. Cjepivo je već u opticaju u EU i u Hrvatskoj (pod nazivom Silgard)—op.prev. Spolno aktivnim ženama se savjetuje uporaba prezervativa tijekom spolnog odnosa kako bi se spriječilo širenje HPV–a.