Rak dojke

Rak dojke najčešće zahvaća žljezdane stanice dojke u kanalićima ili lobulima. Većina bolesnica ima asimptomatsku kvržicu koja se otkriva tijekom pregleda ili probirne mamografije. Dijagnoza se potvrđuje biopsijom. Liječenje obično uključuje kirurško odstranjenje, često sa zračenjem i adjuvantnim sistemskim liječenjem.

U 2003. je otkriveno oko 203.000 novih slučajeva. To je 2. po redu vodeći uzrok smrti od raka u žena (nakon raka pluća), s oko 40.000 smrtnih slučajeva u 2003. Rak muške dojke čini <1% ukupnih slučajeva; manifestacije, dijagnoza i liječenje su isti, premda muškarci obično dolaze u kasnijem stadiju bolesti.

Čimbenici rizika

U SAD–u kumulativni rizik od razvoja raka dojke iznosi 12% (1 na 8) do dobi od 95 god. a rizik od smrti je oko 4%. Većina opasnosti zadobiva se nakon dobi od 60 god. (vidi TBL. 253–1). Ovi statistički podaci mogu navesti na pogrešan zaključak jer je kumulativni rizik od razvoja raka u bilo kojem 20 godišnjem razdoblju značajno manji.

Obiteljska anamneza opterećena rakom dojke u rođakinje u prvom koljenu (majke, sestre, kćeri) podvostručuje ili potrostručuje opasnost od razvoja raka, no opterećenost anamneze rakom u daljih rođakinja tek neznatno povećava opasnost. Kada 2 rođakinje u 1. koljenu imaju rak dojke, opasnost može biti 5 do 6 puta veća. Oko 5% žena s rakom dojke nose mutaciju jednog od 2 poznata gena za rak dojke, BRCA1 ili BRCA2. Ako su rođaci tih žena također nosioci gena, one imaju tijekom života opasnost od 50 do 85% da razviju rak dojke. Žene s mutacijama BRCA1 također su u 20–40% opasnosti da u tijeku cijelog života razviju rak jajnika; u žena s mutacijom BRCA2 opasnost je manje povećana. Žene bez opterećenja obiteljske anamneze rakom dojke u barem 2 rođakinje u 1 koljenu vjerojatno ne nose taj gen, te im stoga probir na BRCA1 i BRCA2 mutacije nije potreban. Muškarci koji nose BRCA2 mutaciju u povećanoj su opasnosti od razvoja raka dojke. Geni su češći među Aškenazi Židovima.

In situ ili invazivni rak dojke u anamnezi povećava opasnost: opasnost od razvoja raka u suprotnoj dojci nakon mastektomije iznosi oko 0,5 do 1%/god. tijekom praćenja.

Rana menarha, kasna menopauza ili prva trudnoća u kasnijim godinama povećavaju opasnost. Žene čija je prva trudnoća bila nakon 30. god. u većoj su opasnosti od nulipara.

Fibrocistična bolest kod koje je bilo potrebno učiniti biopsiju neznatno povećava opasnost. Žene s višestrukim kvržicama u dojci ali bez histološki potvrđenih osobina visokog rizika ne bi se trebale smatrati visoko rizičnima. Dobroćudne promjene koje mogu malo povećati opasnost od razvoja invazivnog raka dojke uključuju složeni fibroadenom, umjerenu ili floridnu hiperplaziju (s atipijom ili bez nje), sklerozirajuću adenozu i papilom. Atipična duktalna ili lobularna hiperplazija povećava opasnost od invazivnog raka dojke 4 do 5 puta; opasnost se povećava do 10 puta u bolesnica s opterećenom obiteljskom anamnezom rakom dojke u rođakinje u 1. koljenu.

Primjena oralnih kontraceptiva povećava opasnost vrlo malo (za otprilike 5 slučajeva više na 100.000 žena). Opasnost se povećava ponajprije tijekom godina primjene kontraceptiva a ublažava se tijekom 10 god. nakon prestanka primjene. Opasnost je najveća u žena koje započinju s primjenom kontraceptiva prije 20. god. (premda je apsolutni rizik vrlo nizak).

Čini se kako postmenopauzalno liječenje hormonima umjereno povećava opasnost tek nakon 3 godine primjene (vidi i str. 2082). Kod produljene primjene, opasnost se povećava za oko 7 do 8 slučajeva na 10.000 žena za svaku godinu primjene. Čini se kako primjena samog estrogena ne povećava opasnost od raka dojke. Selektivni modulatori estrogenih receptora (npr. raloksifen) mogu umanjiti opasnost od razvoja raka dojke.

Prehrana može imati ulogu u uzrokovanju ili poticanju rasta raka dojke, no čvrsti zaključci o učinku određene prehrane (npr. one bogate mastima) nedostaju. Gojazne postmenopauzalne žene su u povećanoj opasnosti, no nema dokaza da promjena načina prehrane umanjuje opasnost. U gojaznih žena koje još menstruiraju opasnost može biti smanjena.

Radioterapija provedena prije 30. godine povećava opasnost. Liječenje Hodgkinova limfoma otprilike početverostručuje opasnost od razvoja raka dojke u sljedećih 20 do 30 god.

TABLICA 253–1

OPASNOST OD RAKA DOJKE

OPASNOST OD RAZVOJA (ILI SMRTI OD*)
RAKA DOJKE (%)

DOB (god)

Za 10 god.

Za 20 god.

Za 30 god.

30

0.4 (0.1)

2.0 (0.6)

4.3 (1.2)

40

1.6 (0.5)

3.9 (1.1)

7.1 (2.0)

50

2.4 (0.7)

5.7 (1.6)

9.0 (2.6)

60

3.6 (1.0)

7.1 (2.0)

9.1 (2.6)

70

4.1 (1.2)

6.5 (1.9)

7.1 (2.0)

*Postotak umiranja od raka dojke jednak je onome od dobivanja raka podijeljenim s 3,5.

Prema Feuer EJ, Wun LM, Boring CC, i sur.: The lifetime risk of developing breast cancer. Journal of the National Cancer Institute 85(11): 892–897, 1993.

Patologija

Većina malignih tumora dojke su epitelni tumori koji se razvijaju od stanica koje oblažu kanaliće ili lobule; rjeđe su to neepitelni tumori potporne strome (angiosarkom, primarni stromalni sarkomi, filodes tumor). Rak se dijeli na karcinom in situ i invazivni rak.

Karcinom in situ je bujanje stanica raka unutar kanalića ili lobula a bez prodora u okolno tkivo strome. Obično se duktalni karcinom in situ (DCIS) otkriva tek mamografijom i ograničen je na jedno područje; može postati invazivan. Lobularni karcinom in situ (LCIS) je neopipljiva promjena koje se obično otkriva biopsijom; rijetko je vidljiva mamografijom. LCIS nije zloćudan ali njegova prisutnost ukazuje na povećanu opasnost od kasnijeg invazivnog karcinoma u bilo kojoj dojci; od bolesnica s LCIS–om, njih 1 do 2% godišnje dobije rak.

Invazivni karcinom je ponajprije adenokarcinom. Oko 80% je infiltrirajućeg duktalnog tipa; većina ostalih su infiltrirajući lobularni. Rijetki oblici uključuju medularne, mucinozne i tubularne karcinome.

Pagetova bolest bradavice (koje se ne smije zamijeniti s metaboličkom bolesti kostiju koja se također zove Pagetova bolest) je oblik duktalnog karcinoma in situ koji se širi na kožu bradavice i areolu a očituje se u vidu upalne promjene (vidi str. 1027). Karakteristične zloćudne stanice zvane Pagetove stanice se nalaze u epidermisu. Rak može biti in situ ili invazivan.

Rak dojke invadira lokalno i širi se u početku kroz regionalne limfne čvorove, krv ili oboje. Metastatski rak dojke može zahvatiti skoro sve organe u tijelu–najčešće pluća, jetra, kosti, mozak i kožu. Većina metastaza u kožu događa se na području operirane dojke; metastaze u kožu glave su također česte. Metastatski rak dojke se često pojavljuje godinama ili desetljećima nakon početne dijagnoze i liječenja.

Estrogenski i progesteronski receptori, prisutni u nekim karcinomima su jezgreni hormonski receptori koji potiču replikaciju DNK i diobu stanice kad se vežu za odgovarajuće hormone. Stoga, lijekovi koji blokiraju ove receptore mogu biti korisni u liječenju tumora s tim receptorima. Oko 2/3 postmenopauzalnih bolesnica ima tumore pozitivne na estrogenske receptore (ER+). Među premenopauzalnim bolesnicama je incidencija ER+ tumora manja. Drugi stanični receptor je protein humanog epidermalnog faktora rasta (HER2); njegova prisutnost je u korelaciji s lošijom prognozom u bilo kojem stadiju raka.

Simptomi i znakovi

Većinu raka dojke otkriva bolesnica sama ili se otkriva tijekom rutinskog tjelesnog pregleda ili mamografije, u obliku kvržice. Rjeđe je simptom kojim se očituje bol u dojci ili povećanje ili neodređeno zadebljanje dojke. Pagetova bolest bradavice se manifestira kožnim promjenama, uključujući crvenilo, stvaranje krusta, ljuskica i iscjetka; oni se obično čine tako dobroćudnim da ih bolesnica zanemaruje, odgađajući postavljanje dijagnoze za godinu dana ili dulje. Oko 50% bolesnica s Pagetovom bolešću u vrijeme dolaska liječniku ima opipljivu masu. Rijetke bolesnice s rakom dojke dolaze sa znakovima metastatske bolesti (npr. patološkim prijelomom kosti, disfunkcijom pluća).

Česti nalaz prilikom tjelesnog pregleda je dominirajuća tvorba—kvržica različita od okolnog tkiva dojke. Difuzne fibrotične promjene u kvadrantu dojke, obično gornjem vanjskom kvadrantu, su tipičnije za dobroćudne poremećaje; nešto čvršće zadebljanje u jednoj dojci ali ne i u drugoj može biti znak raka. Uznapredovaliji rak dojke obilježen je fiksacijom kvržice za stijenku prsnog koša ili nadležeću kožu, satelitnim čvorovima ili ulceracijama kože ili naglašenijim uobičajenim osobinama kože što nastaje zbog limfedema (takozvana narančina kora). Povećani ili fiksirani limfni čvorovi pazuha, kao i supraklavikularna ili infraklavikularna limfadenopatija ukazuju na širenje tumora. Upalni rak dojke je obilježen difuznom upalom i povećanjem dojke, često bez nalaza kvržice te ima osobito agresivan tijek.

Dijagnoza

Za razlikovanje dobroćudnih promjena od raka potrebne su pretrage. Budući da rano otkrivanje i liječenje raka dojke poboljšava prognozu, ovo razlikovanje mora, prije završetka obrade pružiti zaključke.

Ako se na osnovi tjelesnog pregleda sumnja na uznapredovali rak, prvo bi trebalo učiniti biopsiju; u ostalim slučajevima obrada je poput one kod kvržica dojke (vidi str. 2110). Prebioptički obostrani mamogram može pomoći prilikom određivanja drugih područja koja bi trebalo bioptirati i daje osnovne vrijednosti za kasnije pretrage. Međutim, rezultati mamograma ne bi trebali promijeniti odluku o izvođenju biopsije. Biopsija se može učiniti iglom ili incizijom ili, ako je tumor mali, ekscizijom. Bilo koji isječak kože s bioptičkim uzorkom treba pregledati jer može sadržati zloćudne stanice u limfnim prostorima dermisa. Rutinski se, za poboljšanje točnosti radi stereotaktička (biopsija iglom tijekom mamografije) ili ultrazvukom vođena biopsija.

Obrada nakon dijagnosticiranja raka: Dio pozitivnog bioptičkog uzorka bi trebalo analizirati na estrogenske i progesteronske receptore te HER2 protein. Leukocite bi trebalo testirati na BRCA1 i BRCA2 gene kada obiteljska anamneza sadrži brojne slučajeve raka dojke ranog nastupa, kad se rak jajnika pojavi u bolesnica s obiteljskom anamnezom raka dojke ili jajnika, kad se rak dojke ili jajnika pojave u iste bolesnice, kad bolesnice imaju nasljeđe Aškenazi Židova ili kad obiteljska anamneza uključuje pojedinačni slučaj raka dojke u muškarca.

U traganju za metastatskom bolešću radi se rendgen prsnog koša, KKS i testovi funkcije jetre. Općenito se ne preporučuje mjerenje karcinoembrionskog (CEA) antigena, karcinomskog antigena (CA) 15–3, CA 27– 29 ili njihove kombinacije u serumu jer rezultati nemaju učinka na liječenje niti na ishod. Pretraga kostiju bi se trebala učiniti ako bolesnice imaju tumore >2 cm, mišićno–koštanu bol, limfadenopatiju ili povišenje alkalne fosfataze ili Ca u serumu. CT abdomena se radi ako bolesnica ima abnormalne testove jetrene funkcije, hepatomegaliju ili lokalno uznapredovali rak sa ili bez zahvaćanja aksilarnih limfnih čvorova.

Određivanje diferencijacije i kliničkog stadija slijedi TNM klasifikaciju (vidi TBL. 253–2). Klinički stadij se određuje tijekom operativnog zahvata, kad se može procijeniti zahvaćenost regionalnih limfnih čvorova.

Probir: Probir obuhvaća mamografiju, klinički pregled dojke (KPD) i mjesečni samo– pregled (SPD).

Mamografija, učinjena jednom godišnje, smanjuje smrtnost za 25 do 35% u žena 50 god. Međutim, o probiru žena od 40 do 50 god. postoji prilično razilaženje mišljenja; preporuke uključuju godišnju mamografiju (American Cancer Society), mamografiju svakih 1 do 2 god. (National Cancer Institute), i neprovođenje redovite mamografije (American College of Physicians).

KPD je obično dio redovite zdravstvene zaštite žena >35 god.; njome se može otkriti 7 do 10% raka koji se na mamogramu ne može vidjeti. U SAD–u, KPD nadopunjuje a ne zamjenjuje probirnu mamografiju. Međutim, u nekim zemljama gdje se mamografija smatra preskupom, KPD je jedini način probira; podaci o njezinoj učinkovitosti u toj ulozi se razlikuju.

Nije dokazano da SPD smanjuje stopu smrtnosti ali se široko provodi. Budući da negativni SPD može potaknuti neke žene da prvo požele obaviti mamografiju ili KPD, potreba za tim postupcima se naglašava kad ih se podučava samopregledu.

Prognoza

Dugoročna prognoza ovisi o opsežnosti zahvaćanja limfnih čvorova, broju zahvaćenih aksilarnih limfnih čvorova, veličini primarnog tumora, stupnju diferenciranosti tumora, kliničkom stadiju, prisutnosti estrogenskih i progesteronskih receptora, dobi bolesnice i prisutnosti HER2 proteina.

Stanje limfnih čvorova povezano je s preživljenjem bez znakova tumora i sveukupnim preživljenjem bolje od ostalih prognostičkih čimbenika. U bolesnica s nezahvaćenim limfnim čvorovima, 10–godišnje preživljavanje bez znakova tumora iznosi >70% a stopa sveukupnog preživljenja iznosi >80%. U bolesnica sa zahvaćenim limfnim čvorovima, stope iznose oko 25%, odnosno 40%.

Vjerojatnost zahvaćanja limfnih čvorova je veća uz veće tumore koji također znače i lošiju prognozu bez obzira na stanje čvorova. Bolesnice sa slabo diferenciranim tumorima imaju lošiju prognozu.

Bolesnice s ER+ tumorima imaju nešto bolju prognozu i veću vjerojatnost povoljnog utjecaja hormonskog liječenja. Bolesnice s progesteronskim receptorima u tumoru mogu također imati bolju prognozu.

Kada je HER2 gen (HER2/neu [erb–b2]) pojačan (amplificiran), HER2 je pretjerano eksprimiran, pojačavajući rast stanice i umnožavanje te često dovodi do agresivnijih tumorskih stanica. Pretjerana ekspresija HER2 može biti povezana s visokim histološkim stupnjem, ER– tumorima, jačom proliferacijom, većim tumorima te stoga i s lošijom prognozom.

Za svaki određeni stadij se čini kako bolesnice s BRCA1 genom imaju lošiju prognozu od onih sa sporadičnim tumorima, možda stoga što imaju veći udio karcinoma visokog gradusa, negativnih na hormonske receptore. Bolesnice s BRCA2 genom vjerojatno imaju jednaku prognozu kao i one bez gena ako tumori imaju slične osobine. Uz bilo koji od tih gena, opasnost od 2. raka u preostalom tkivu dojke je povećana (do možda čak i 40%).

Liječenje

U većine je bolesnica primarno liječenje operacija, često sa zračenjem. Ovisno o osobinama tumora i same bolesnice može se isto tako primijeniti kemoterapija, hormonska terapija ili oboje. Kod upalnog ili uznapredovalog raka dojke, primarno liječenje je sistemsko, nakon kojeg kod upalnog raka slijedi operacija i radioterapija. Pagetova bolest bradavice liječi se kao i ostali oblici raka dojke, premda se rijetke bolesnice mogu uspješno liječiti samo lokalnom ekscizijom.

TABLICA 253–2

ODREĐIVANJE STADIJA I PREŽIVLJENJE OD RAKA DOJKE

10–GOD PREŽIVLJENJE BEZ ZNAKOVA BOLESTI (%)*

STADIJ

TUMOR

METASTAZE U REGIONALNE LIMFNE ČVOROVE/UDALJENE METASTAZE

Bez liječenja

Optimalno liječenje

0

Tis

N0/M0

94

98

I

T1†

N0/M0

92

96

IIA

T0

N1/M0

80

90

T1†

N1/M0

75

87

T2

N0/M0

83

90

IIB

T2

N1/M0

60

80

T3

N0/M0

50

75

N1 (1–3 čvora)/M0

40

70

N2 (4–9 čvorova)/M0

30

65

N2 (čvorovi uz a. mamariju internu)/M0

30

60

IIIA

T0

N2/M0

50

75

TI†

N2/M0

60

80

T2

N2/M0

55

75

T3

N1/M0

45

70

T3

N2/M0

30

65

IIIB

T4

N0/M0

25

40

T4

N1/M0

10

30

T4

N2/M0

5

10

IIIC

Bilo koji T

N3/M0

5

10

IV

Bilo koji T

Bilo koji N/M1

5

10

*Podaci se odnose na 60–god. žene koje su imale estrogen pozitivne, HER2/neu–negativne tumore srednjeg nuklearnog stupnja i koje su inače bile dobra zdravlja.

†T1 uključuje T1mic.

Tis = karcinom in situ ili Pagetova bolest bradavice bez tumora (Pagetova bolest s tumorom se klasificira prema veličini tumora); T1 = tumor <2 cm; T1mic = mikroinvazija 0.1 cm; T2 = tumor >2 ali <5 cm; T3 = tumor >5 cm;

T4 = bilo koja veličina sa širenjem na stijenku prsnog koša, kožu ili upalni rak.

N0 = nema N1 = pokretni aksilarni čvorovi; N2 = aksilarni čvorovi srasli međusobno ili za druge strukture; N3 = ipsilateralni inframamarni čvorovi.

M0 = nema; M1 = postoje.

Preneseno i prilagođeno iz American Joint Committee on Cancer, AJCC Cancer Staging Manual, Sixth Edition. New York, Springer–Verlag, 2002.

Kirurško liječenje: Većina bolesnica s DCIS–om se izliječi jednostavnom mastektomijom. Međutim, više bolesnica se liječi širokom ekscizijom, osobito kad je promjena <2,5 cm a histološke su osobine povoljne, ili širokom ekscizijom uz zračenje kad su veličina i histološke osobine manje povoljne.

U bolesnica s invazivnim rakom, stope preživljenja se ne razlikuju znakovito kad se primijeni modificirana radikalna mastektomija (jednostavna mastektomija uz odstranjenje limfnih čvorova) ili poštedni zahvat na dojci (odstranjenje kvržice, široka ekscizija, djelomična mastektomija ili kvadrantektomija) uz zračenje. Stoga, izbor bolesnice može, u određenim granicama, odrediti izbor liječenja. Glavna prednost poštednog zahvata uz zračenje je estetska. U 15% bolesnica liječenih samo poštednim zahvatom uz zračenje, estetski su rezultati izvrsni. Međutim, potreba za potpunim odstranjenjem tumora uz slobodne rubove prevladava nad estetskim razmatranjima. Uz oba oblika kirurškog zahvata, trebalo bi se učiniti odstranjenje limfnih čvorova ili uzimanje njihovih uzoraka. Rutinska primjena opsežnih postupaka nije opravdana jer je glavna vrijednost odstranjenja limfnih čvorova dijagnostička, a ne terapijska. Međutim, rezultati analize smrznutih rezova mogu promijeniti opseg potrebne operacije. Neki kirurzi prije zahvata traže pristanak za proširenje zahvata ukoliko su čvorovi pozitivni; drugi završavaju zahvat te, ako je potrebno rade 2. operaciju.

Neki liječnici koriste preoperativnu kemoterapiju kako bi se tumor prije odstranjenja i zračenja smanjio; stoga se u nekih bolesnica kojima bi možda bilo potrebno učiniti mastektomiju, može učiniti poštedni operativni zahvat. Rani podaci ukazuju kako ovaj pristup ne utječe na preživljavanje. Zračenje nakon mastektomije značajno smanjuje incidenciju lokalnih recidiva u stijenku prsnog koša i u regionalne limfne čvorove te može poboljšati sveukupno preživljenje u bolesnica s primarnim tumorom >5 cm ili sa zahvaćanjem 4 aksilarna čvora. Nepoželjni učinci zračenja su obično prolazni i blagi.

Postupci rekonstrukcije uključuju submuskularno ili subkutano (rjeđe) ugrađivanje implantata od silikona ili fiziološke otopine, primjenu tkivnih ekspandera s kasnijom ugradnjom implantata, prijenos mišićnog režnja pomoću latissimusa dorsi ili donjeg ravnog trbušnog mišića ili stvaranje slobodnog režnja anastomozirajući gluteus maximus na unutarnje žile dojke. Slobodni se režanj sve više rabi kod DCIS–a.

Nakon disekcije aksile ili zračenja, limfna drenaža na toj strani može biti poremećena, dovodeći ponekad do znakovitog oticanja uslijed limfedema; izraženost učinka je ugrubo proporcionalna broju odstranjenih čvorova. Na zahvaćenoj strani se izbjegava venepunkcija, mjerenje krvnog tlaka i davanje IV infuzije. Limfedem trebaju liječiti posebno osposobljeni stručnjaci. Posebne metode masaže jednom ili dvaput dnevno mogu pomoći pri odvođenju tekućine iz zastojnih područja prema područjima funkcionalnih limfnih čvorova; odmah nakon ručne drenaže primjenjuje se elastični zavoj a bolesnice bi trebale svakodnevno vježbati prema uputama. Nakon povlačenja limfedema, obično za 1 do 4 tj., bolesnice doživotno svakodnevno provode fizikalnu terapiju a noću stavljaju elestični zavoj na zahvaćenu ruku.

Adjuvantno sistemsko liječenje: Bolesnice s LCIS–om se liječe svakodnevno oralno tamoksifenom. Ako im tamoksifen ne odgovara ili ga ne žele uzimati, u obzir dolazi obostrana mastektomija.

U bolesnica s invazivnim rakom, obično se ubrzo nakon operacije započinje s kemoterapijom ili hormonskim liječenjem te se nastavlja mjesecima ili godinama; ova liječenja odgađaju ili sprječavaju recidiv u gotovo svih bolesnica a nekima produljuju preživljenje. Međutim, neki stručnjaci smatraju kako ova liječenja nisu nužna kod tumora <1 cm (osobito u postmenopauzalnih žena) ako limfni čvorovi nisu zahvaćeni jer je prognoza ionako izvrsna. Neki stručnjaci započinju s adjuvantnim sistemskim liječenjem prije operacije ako su tumori >5 cm.

Relativno smanjenje opasnosti od recidiva i smrti povezano s kemoterapijom ili hormonskom terapijom je jednako bez obzira na kliničko–patološki stadij raka. Stoga je apsolutni povoljni utjecaj veći u bolesnica s većom opasnošću recidiva ili smrti (odnosno, 20%– tno smanjenje smanjuje 10%–tnu stopu recidiva na 8% ali 50%–tnu stopu na 40%). Adjuvantna kemoterapija smanjuje godišnje izglede smrti u prosjeku za 25 do 35% kod premenopauzalnih žena; kod postmenopauzalnih žena smanjenje iznosi oko 1/2 od toga (9 do 19%), a apsolutna korist pri 10–godišnjem preživljenju je puno manja. Postmenopauzalne bolesnice s ER–tumorima imaju najveću korist od adjuvantne kemoterapije (vidi TBL. 253–3).

Režimi kombinacijske kemoterapije (npr. ciklofosfamid, metotreksat plus 5–fluorouracil; doksorubicin plus ciklofosfamid) su učinkovitiji od pojedinačnog lijeka. Prednost se daje režimima koji se daju tijekom 4 do 6 mj.; oni su jednako učinkoviti kao i režimi koji se primjenjuju tijekom 6 do 24 mj. Akutni nepoželjni učinci ovise o režimu no obično obuhvaćaju mučninu, povraćanje, upale sluznica, zamor, alopeciju, mijelosupresiju i trombocitopeniju. Dugoročni nepoželjni učinci su uz većinu režima rijetki; smrt uslijed infekcije ili krvarenja je rijetkost (<0,2%). Nije jasno da li povećanje gustoće doza (davanje lijekova češće) ili dodavanje taksana (npr. docetaksel, paklitaksel) poboljšava odgovor ili preživljenje.

TABLICA 253–3

ADJUVANTNO SISTEMSKO LIJEČENJE RAKA DOJKE

AKSILARNI LIMFNI ČVOROVI

PRIJE MENOPAUZE

POSLIJE MENOPAUZE

ER+

ER–

ER+

ER–

Negativni*

Kemoterapija plus tamoksifen

Kemoterapija

Inhibitor aromataze ili tamoksifen s kemoterapijom ili bez nje

Kemoterapija

Pozitivni

Kemoterapija (s taksanom ili bez njega) plus tamoksifen

Kemoterapija (uključujući taksan)

Kemoterapija (s taksanom ili bez njega) plus inhibitor aromataze ili tamoksifen

Kemoterapija (uključujući taksan)

ER = estrogenski receptor.

*Liječenje tumora s negativnim limfnim čvorovima također ovisi o veličini tumora i stupnju diferencijacije.

BILJEŠKA: Kod svih protokola u koje je uključena kemoterapija, često dolazi u obzir uključivanje u kliničko ispitivanje.

Kemoterapija visokim dozama uz presađivanje koštane srži ili matičnih stanica ne pruža nikakve terapijske prednosti pred standardnim liječenjem te ih ne bi trebalo rabiti.

Hormonska terapija uključuje tamoksifen i inhibitore aromataze. Tamoksifen kompetitivno veže estrogenske receptore. Inhibitori aromataze (anastrozol, eksemestan, letrozol) blokiraju periferno stvaranje estrogena u postmenopauzalnih žena. Korist od hormonskog liječenja je najveća kad tumori imaju estrogenske i progesteronske receptore a nikakva kad nema niti jednih receptora. U bolesnica s ER+ tumorima, osobito onima niskog rizika, hormonsko se liječenje može primijeniti umjesto kemoterapije. Nedavno je dokazano kako su inhibitori aromataze učinkovitiji od tamoksifena, te im se daje prednost pri liječenju raka dojke u ranom stadiju kod postmenopauzalnih bolesnica koje imaju pozitivne receptore. Adjuvantna primjena tamoksifena tijekom 5 godina smanjuje godišnju vjerojatnost smrti za oko 25% u premenopauzalnih i postmenopauzalnih žena bez obzira na zahvaćanje aksilarnih limfnih čvorova; dvogodišnje liječenje nije jednako učinkovito ali petogodišnje liječenje nema prednosti a može povećati vjerojatnost da će svaki recidiv tumora biti rezistentan na tamoksifen. Letrozol se može rabiti u postmenopauzalnih žena koje su 5 god. svakodnevno uzimale tamoksifen.

Tamoksifen može izazvati ili pogoršati simptome postmenopauze no smanjuje incidenciju raka dojke na suprotnoj strani i smanjuje serumski kolesterol. Tamoksifen poboljšava gustoću kosti u postmenopauzalnih žena a postoje i neki dokazi o smanjenju prijeloma. Tamoksifen može smanjiti opasnost od kardiovaskularne smrtnosti. Međutim, on znakovito povećava opasnost od razvoja raka endometrija; opisana incidencija iznosi 1% u postmenopauzalnih žena nakon 5 god. primjene. Stoga, ako takve žene imaju točkasto ili obilnije krvarenje, treba ih obraditi na rak endometrija (vidi str. 2121). Bez obzira na to, poboljšano preživljavanje u žena s rakom dojke uvelike preteže nad opasnošću od smrti od raka endometrija. Za razliku od tamoksifena, inhibitori aromataza ne uzrokuju simptome menopauze, ali mogu povećati opasnost od osteoporoze.

Metastatska bolest: Svaka naznaka metastaza trebala bi potaknuti žurnu obradu. Liječenje metastaza produljuje prosječno preživljenje za samo 3 do 6 mj., premda relativno toksična liječenja (npr. kemoterapija) mogu ublažiti simptome i poboljšati kvalitetu života; odluka o podvrgavanju liječenju je isključivo osobna.

Izbor liječenja ovisi o statusu hormonskih receptora dotičnog tumora, duljini razdoblja bez bolesti (od dijagnoze do pojave metastaza), broju mjesta zahvaćenih metastazama i zahvaćenim organima te bolesničinom menopauzalnom statusu. Većina bolesnica sa simptomatskom metastatskom bolešću se liječi sistemskom hormonskom terapijom ili kemoterapijom. Samo zračenje se može rabiti za liječenje pojedinačnih, simptomatskih promjena na kostima ili lokalnih kožnih recidiva koji nisu pogodni za kirurško odstranjenje. Liječenje zračenjem je najučinkovitije liječenje moždanih metastaza, čime se ponekad postiže dugotrajni nadzor. Bolesnice s višestrukim mjestima metastaza izvan CNS–a bi u početku trebalo liječiti sistemski. Nema dokaza kako liječenje asimptomatskih metastaza znakovito produljuje preživljenje, a može pogoršati kvalitetu života.

U bolesnica s ER+ tumorima, prednost nad kemoterapijom daje se hormonskom liječenju, kao i u bolesnica s razdobljem bez znakova bolesti >2 god, ili s bolešću koja ne ugrožava život. U menopauzalnih žena se tamoksifen često rabi prvi. Kirurško odstranjenje jajnika, zračenje jajnika ili primjena agonista hormona koji oslobađa LH (npr. buserelina, goserelina, leuprolida) predstavljaju razumnu alternativu. Neki stručnjaci kombiniraju odstranjenje jajnika s liječenjem tamoksifenom. Ako rak u početku odgovara na hormonsku terapiju, no nakon nekoliko mjeseci ili godina napreduje, jedan za drugim se mogu rabiti dodatni oblici hormonskog liječenja, sve dok ima bilo kakovg terapijskog odgovora. Inhibitori aromataze sve se više rabe kao primarna hormonska terapija u postmenopauzalnih žena.

Najučinkovitiji citotoksični lijekovi za metastatski rak dojke su kapecitabin, doksorubicin (uključujući i njegov liposomski pripravak), gemcitabin, taksani paklitaksel i dodetaksel i vinorelbin. Stope odgovora na kombinaciju lijekova su veće od onih na pojedinačni lijek, no preživljenje se ne produljava a toksičnost se povećava. Stoga, neki onkolozi rabe pojedinačne lijekove jedan za drugim.

Kod tumora s amplifikacijom HER2/neu, humanizirano monoklonsko protutijelo trastuzumab je učinkovito u liječenju i nadziranju visceralnih metastaza. Rabi se samo ili s hormonskom terapijom ili kemoterapijom.

Oko 10% bolesnica s metastazama u kosti na kraju razvije hiperkalcijemiju, koja se može liječiti IV primjenom bifosfonata (npr. pamidronat, zolendronat).