Muški hipogonadizam

(Vidi i muški hipogonadizam u djece, str. 2367)

Hipogonadizam je manjak testosterona s pratećim simptomima, sniženim stvaranjem spermija ili kombinacijom ovih otklona. Može biti posljedica promjena testisa (primarni hipogonadizam) ili hipotalamo–hipofizne osi (sekundarni hipogonadizam). Oba stanja mogu biti urođena ili stečena (starenje, bolest, lijekovi, drugi čimbenici). Osim toga, niz urođenih enzimskih defekata uzrokuje varijabilnu rezistenciju ciljnih tkiva na androgene. Dijagnoza se potvrđuje mjerenjem koncentracije hormona, a liječenje ovisi o etiologiji, no u pravilu uključuje dodavanje testosterona.

Etiologija

Primarni hipogonadizam posljedica je nedovoljnog odgovora testisa na FSH i LH. Kad primarni hipogonadizam pogađa stvaranje testosterona, kočenje FSH i LH je preslabo pa dolazi do njihovog porasta. Vodeći uzrok primarnog hipogonadizma je Klinefelterov sindrom. Riječ je o disgenezi seminifernih tubula uz kariotip 47, XXY (str. 2454).

Sekundarni hipogonadizam posljedica je zakazivanja hipotalamusa ili hipofize u lučenju FSH i LH. Tu su razine testosterona isto niske, ali su i FSH te LH sniženi ili neprimjereno normalni. Svaka akutna sistemska bolest može uzrokovati privremeni sekundarni hipogonadizam. Neki sindromi imaju i primarne i sekundarne uzroke (miješani hipogonadizam). TBL. 227–1 navodi češće uzroke hipogonadizma po kategorijama.

Neki oblici hipogonadizma (npr. kriptorhizam, neke sistemske bolesti) pogađaju više stvaranje spermija nego razine testosterona.

Klinička slika

Dob u kojoj dolazi do manjka testosterona određuje kliničku sliku hipogonadizma; urođenog, s početkom u djetinjstvu ili s početkom u odrasloj dobi. Urođeni hipogonadizam može imati početak u 1., 2. ili 3. tromjesečju trudnoće.

* Približan redoslijed učestalosti.

Nastup u 1. tromjesečju uzrokuje neprimjeren spolni razvoj: potpuni nedostatak testosterona dovodi do vanjskih genitala uredno ženskog izgleda, a djelomični nedostatak dovodi do otklona u rasponu od dvosmislenih vanjskih genitala do hipospadije. Nastup manjka testosterona u 2. i 3. tromjesečju dovodi do mikropenisa i retencije testisa.

Manjak testosterona s početkom u djetinjstvu (str. 2367) ima malo posljedica i obično se ne otkriva sve do kašnjenja puberteta. Neliječeni hipogonadizam koči razvoj sekundarnih spolnih osobina. U odrasloj dobi takvi pacijenti imaju slabo razvijenu muskulaturu, visok glas, malen skrotum, usporen rast penisa i testisa, te oskudnu pubičnu, pazušnu i tjelesnu dlakavost. Zna se javiti ginekomastija i eunuhoidne proporcije tijela (raspon ruku >5 cm veći od visine, a dužina od pubisa do tla za >5 cm veća od dužine tjeme–pubis) zbog odgođene fuzije epifiza i daljnjeg rasta dugih kostiju.

Početak u odrasloj dobi daje različite kliničke slike, ovisno o stupnju i trajanju manjka. Često se nalazi smanjenje libida, erektilna disfunkcija, slabljenje kognitivnih sposobnosti poput spaciovizualne interpretacije, smetnje sna i promjene raspoloženja poput depresije ili bijesa. Smanjenje mišićne mase uz povećanje tjelesne masti, atrofija testisa, osteopenija, ginekomastija i oskudna dlakavost razvijaju se mjesecima pa i godinama.

Dijagnoza

Na kongenitalni hipogonadizam i onaj s nastupom u djetinjstvu obično se posumnja zbog razvojnih otklona ili zakašnjelog puberteta. Na adultni oblik valja posumnjati zbog simptoma koji se lako previde jer su niske osjetljivosti i specifičnosti. Na Klinefelterov sindrom treba misliti u adolescenata i mladih muškaraca s hipogonadizmom i u svih odraslih s neobično malim testisima. Klinički dojam upućuje na provjeru pomoću pretraga.

Dijagnoza primarnog i sekundarnog hipogonadizma: Za primarni hipogonadizam osjetljiviji je nalaz porasta FSH i LH nego pad testosterona. Razine FSH i LH pomažu i pri razlučivanju primarnog od sekundarnog hipogonadizma; visoke koncentracije gonadotropina, čak i uz nisko–normalne vrijednosti testosterona, ukazuju na primarni, dok za sekundarni oblik govore koncentracije gonadotropina koje su niske ili niže od očekivanih prema vrijednostima testosterona. U dječaka niskog rasta sa kašnjenjem puberteta, niskim testosteronom i gonadotropinima može biti u pitanju tek konstitucijsko odgađanje. Povišenje FSH s normalnim vrijednostima testosterona i LH često se viđa kod oslabljene spermatogeneze uz normalnu produkciju testosterona. Primarni hipogonadizam ne treba dalje obrađivati, premda neki stručnjaci određuju i kariotip radi definitivne dijagnoze Klinefelterovog sindroma.

Istodobno se određuju serumske koncentracije ukupnog testosterona (ili se izračunavaju slobodna i slabo vezana frakcija), FSH i LH. Normalni raspon ukupnog testosterona iznosi 10,5–41,5 nmol/L (300– 1200 ng/dl). Probirni, početni testosteron se može odrediti u bilo koje doba dana, ali za potvrdu hipogonadizma drugi uzorak testosterona treba uzeti u jutro. Zbog porasta SHBG s dobi, ukupni testoren nije dobar pokazatelj hipogonadizma nakon 50. godine. Premda slobodni testosteron u serumu bolje prokazuje funkcijske razine, njegovo određivanje zahtijeva ekvilibrijsku dijalizu, složen postupak koji nije široko dostupan. Neki komercijalni kompleti, uključujući određivanje analoga slobodnog testosterona, pokušavaju odrediti slobodnu frakciju, ali daju netočne podatke, osobito uz dijabetes tipa 2, pretilost ili hipotireozu, koji mijenjaju razine SHBG. Slobodni testosteron se može izračunati iz podataka o razinama SHBG, albumina i ukupnog testosterona pomoću kalkulatora dostupnog na www.issam.ch. Zbog valovitog lučenja FSH i LH, ovi se hormoni ponekad određuju iz zajedničkog uzorka od 3 venepunkcije razmaknute po 20 min. Koncentracije FSH i LH u serumu obično su <5 mj./ml prije puberteta, a 5–15 mj./ml u odraslih.

Spermiogram je korisna pretraga i treba ga izvršiti muškarcima koji traže rješenje neplodnosti. Uzorak dobiven masturbacijom nakon 2 dana apstinencije daje odličan uvid u funkciju seminifernih tubula. Normalni volumen ejakulata je >2,5 ml s >20 milijuna spermija/ml, od kojih je bar 60% normalnog izgleda i pokretljivosti (vidi i str. 2138).

Procjena sekundarnog hipogonadizma: Budući da svaka sustavna bolest, ponekad neprepoznata, može privremeno sniziti koncentracije testosterona, FSH i LH, sekundarni hipogonadizam treba potvrditi ponovnim mjerenjem nakon 6 tjedana. Ponekad se za potvrdu sekundarnog hipogonadizma u adolescenata vrši GnRH test. Ako dođe do porasta FSH i LH na IV GnRH, u pitanju je obično kašnjenje puberteta, ako do porasta ne dođe vjerojatno je riječ o pravom hipogonadizmu.

U otkrivanju uzroka sekundarnog hipogonadizma treba odrediti i prolaktin, izvršiti probir na hemokromatozu (serumsko Fe i transferin—str. 1132). Ako je prolaktin povišen (što ukazuje na moguću tvorbu u hipofizi), hemokromatoza isključena, a testosteron <200 ng/dl, snima se CT ili MR hipofize radi isključenja adenoma ili druge promjene. Ako postoje znaci Cushingovog sindroma, ide se na određivanje slobodnog kortizola u 24–h urinu ili na deksametazonski test supresije (str. 1212).

Liječenje

Terapija hipogonadizma provodi se primjerenom nadoknadom androgena. Iako bolesnici s primarnim otklonom neće nikako postati plodni, oni sa sekundarnim oblikom nerijetko postaju fertilni uz primjenu gonadotropina.

Testosteron: Muška djeca bez znakova puberteta oko 15. godine mogu dobiti dugodjelujući enantat testosterona, 50 mg IM 1×/mjesec tijekom 4–8 mjeseci. Te niske doze uzrokuju određenu virilizaciju i pokreću pubertet bez ograničavanja rasta. Stariji adolescenti s manjkom testosterona primaju dugodjelujući enantat ili cipionat testosterona u dozama koje se postupno, kroz 18– 24 mjeseca, povećavaju sa 50 do 200 mg IM svako 1–3 tjedna. Može se primijeniti i transkutani gel, premda je skuplji i teže se dozira. Starije adolescente je razložno prevesti na 1% gel testosterona u dozi za odrasle nakon što im je IM doza podignuta na ekvivalent od 100–200 mg/2 tjedna.

Nadoknadna terapija koristi i odraslima s utvrđenim manjkom testosterona. Liječenjem se sprečava ili ublažava osteopenija, gubitak mišićne mase, vazomotorna nestabilnost, gubitak libida, a ponekad i erektilna disfunkcija. Daje se 1% testosteron gel (5– 10 g/dan otpušta 5–10 mg), IM testosteron (100 mg/7 dana ili 200 mg/14 dana) ili transdermalni naljepci testosterona (5–6 mg/ dan). Pripravci gela podržavaju fiziološke razine u plazmi pouzdanije od drugih pristupa, ali se IM injekcije ili naljepci više koriste zbog niže cijene.

Potencijalne nuspojave testosterona i analoga su eritrocitoza (naročito u muškaraca >50 god. koji primaju IM injekcije testosterona), akne, ginekomastija, a vrlo rijetko i uvećanje prostate te edemi. Može doći do ubrzanog rasta već postojećeg karcinoma prostate, ali ga takvo liječenje vrlo vjerojatno ne izaziva. Parenteralni pripravci testosterona imaju prednost pred većinom oralnih, koji su, osim testosteron undekanoata, opterećeni znatnim rizikom disfunkcije jetre i razvoja jetrenih adenoma.

Htc treba provjeravati svakih 6–12 mjeseci, a digitorektalni pregled i godišnje mjerenje PSA treba predložiti starijima od 50 god. Ako je Htc ≥54%, dozu testosterona valja sniziti za ¹/₄ ili ¹/₃. Uz nadoknadu testosterona razine PSA se podižu na vrijednosti normalne za dob. Taj porast obično iznosi 10–30%, ali može doseći i 100% bez pojave karcinoma.

Liječenje neplodnosti zbog hipogonadizma: Infertilnost, koja uz hipogonadizam ima još niz uzroka, razmatra se na str. 2138. Ona zbog primarnog hipogonadizma ne odgovara na hormonsku terapiju. Takvi muškarci imaju ponekad nešto intratestikularne sperme koja se može prikupiti raznim mikrokirurškim postupcima kako bi se oplodilo jajašce jednom tehnikom asistirane reprodukcije (npr. intracitoplasmatska injekcija).

Neplodnost zbog sekundarnog hipogonadizma obično dobro odgovara na samu nadoknadu testosterona. Ako je stanje posljedica bolesti hipofize, obično je uspješno davanje gonadotropina. Liječenje otpočinje nadoknadom LH. Nakon prekida svih egzogenih androgena, LH se daje u niskoj dozi (375–750 i.j.) i po potrebi povećava na visoku dozu (1000–2000 i.j.) hCG SC 2–3×/ tjedan. Nakon 3 mjeseca doza se podešava kako bi se postigle normalne razine testosterona u serumu. Spermiogrami se provjeravaju mjesečno, ali se porast broja spermija ne očekuje bar za 4 mjeseca. Nadoknada FSH, koja nije jeftina, počinje ako 6–12 mjeseci davanja LH ne potakne spermatogenezu. Daje se humani menotropni gonadotropin ili rekombinantni humani FSH, počevši sa 75–150 i.j. 3×/tjedno. Doza se može podvostručiti ako ne dođe do koncepcije u 6 mjeseci kombiniranog liječenja s hCG. Mnogi muškarci postaju plodni tijekom liječenja premda spermiogrami ne ukazuju na fertilnost (npr. <5 milijuna spermija/ml sperme).

Sekundarni hipogonadizam zbog hipotalamičkih otklona (npr. Kallamnov sindrom) liječe se spočetka s LH i FSH jer su lako dostupni; ako od toga nema koristi, ide se na nadoknadu GnRH (SC svaka 2 h preko programabilne minicrpke). Većina, 80– 90% muškaraca pokazuje dobar odgovor na takvu terapiju.