Rak prostate

Obično je riječ o adenokarcinomu. Simptomi su rijetki dok ne dođe do začepljenja uretre. Na dijagnozu upućuje digitorektalni pregled i mjerenje PSA, a potvrđuje se biopsijom. Prognoza je za većinu bolesnika vrlo dobra, osobito ako je rak lokaliziran ili regionalan; više ljudi umire s rakom prostate nego zbog njega. Liječi se prostatektomijom, radioterapijom, a u starijih bolesnika i pomnim praćenjem bez intervencije.

Adenokarcinom prostate je u SAD–u najčešći nedermatološki rak u muškaraca >50 god. Tamo se svake godine bilježi oko 230.100 novih slučajeva i oko 29.900 smrtnih ishoda (podaci za 2004. god.). Incidencija raste s dobi; obdukcijski se nađe u 15–60% muškaraca starijih od 60–90 god. Prosječna dob pri postavljanju dijagnoze je 72 god., a >75% se otkrije u osoba >65 god. Najvećem su riziku izloženi crnci. Sarkom prostate je rijedak i javlja se većinom u djece. Javljaju se i nediferencirani karcinomi, planocelularni karcinomi i duktalni tranzicijski karcinomi. Hormonski utjecaji pridonose razvoju adenokarcinoma, ali skoro sigurno nemaju veze s ostalim tipovima raka prostate.

Prostatična intraepitelna neoplazija (PIN) je prekancerozna histološka promjena. Može biti niskog ili visokog stupnja; potonja se smatra prethodnicom invazivnog raka.

Klinička slika

Rak prostate obično napreduje polako i rijetko izaziva simptome sve dok jako ne uznapreduje. Tada se javlja hematurija i simptomi opstrukcije izgonskog trakta mjehura (npr. naprezanje, otežano mokrenje, slab ili isprekidan mlaz mokraće, osjećaj nepotpunog pražnjenja, terminalno kapanje). Bolovi u kostima posljedica je osteblastičnih presadnica (obično u zdjelicu, rebra i trupove kralježaka).

Dijagnoza

Ponekad se pri digitorektalnom pregledu napipa vrlo tvrda ili čvorsta prostata, no nalaz je nerijetko uredan; induracija i nodularnost ukazuju na rak, ali te se promjene nalaze i kod granulomatoznog prostatitisa, prostatolita i drugih poremećaja. Širenje induracije na sjemene mjehuriće i lateralno fiksiranje žlijezde govore za lokalno uznapredovali rak. Digitorektalnim pregledom utvrđen rak je u pravilu opsežan i u >50% slučajeva proširen izvan kapsule.

Probir: Većina se otkrije digitorektalnim pregledom i određivanjem PSA, što se obično provodi svake godine muškarcima >50 god. Abnormalni nalazi zahtijevaju histološku provjeru, obično pomoću iglene biopsije vođene transrektalnim UZ, koja se može izvršiti i vanbolnički, bez opće anestezije. Vjerojatnije je da se rak nalazi u hipoehogenim područjima. Iako se čini da je smrtnost raka prostate kao i učestalost udaljenih metastaza pala nakon uvođenja rutinskog probira, vrijednost takve obrade nije dokazana. Ponekad se rak kestenjače dijagnosticira pregledom tkiva odstranjenog tijekom operacije BPH.

Serumski PSA predstavlja donekle prijepornu pretragu probira. Naime, premda je povišen u 25–92% bolesnika s rakom (ovisno o volumenu tumora), umjereno je povišen i u 30–50% bolesnika s BPH (ovisno o veličini prostate i stupnju opstrukcije), u nekih pušača pa i par tjedana nakon prostatitisa. Razine ≥4 ng/ml su tradicionalno smatrane indikacijom za biopsiju u muškaraca >50 god. (u mlađih i vrijednosti >2,5 ng/ml vjerojatno opravdavaju biopsiju jer je u toj dobi BPH, najčešći uzrok porasta PSA, rijedak). Premda su vrlo visoke razine PSA indikativne (ukazuju na širenje izvan kapsule ili na metastaze), a vjerojatnost raka očito raste s razinama ovog antigena, nema granice PSA ispod koje nema rizika. U asimptomatskih bolesnika pozitivna prediktivna vrijednost za rak iznosi 67% pri PSA >10 ng/ml, a 25% pri PSA 4–10 ng/ml; noviji dokazi pokazuju prevalenciju raka od 15% u muškaraca ≥55 god. s PSA <4 ng/ml, a 10% s PSA 0,6–1,0 ng/ml. U onih s nižim vrijednostima PSA rak je obično manji (često <1 ml) i nižeg stupnja, iako se rak visokog stupnja (Gleasonov zbir 7–10) može naći pri svakoj razini PSA; na visoki stupanj otpada oko 15% novotvorina sa PSA <4 ng/ml. Mada će razgraničenje na 4 ng/ml očito promašiti neke malignitete, kliničko značenje ove činjenice nije jasno. Nema dokaza da bi izvođenje biopsije pacijentima >50 god. s razinama PSA <4 ng/ml poboljšalo ishod onima s bržim porastom antigena (>2 ng/ml/god.); biologija novotvorine možda čini takve bolesnike neizlječivima bez obzira na ranu dijagnozu.

Pretrage koje određuju omjer slobodnog prema vezanom i kompleksiranom PSA specifičnije su od standardnog mjerenja PSA i mogle bi smanjiti broj biopsija bolesnicima bez raka. Rak prostate prate niže vrijednosti slobodnog PSA; premda još nije utvrđena standardna crta razgraničenja, razine <15–25% općenito opravdavaju biopsiju. Ispituju se i drugi izoformi PSA kao i novi biljezi raka prostate.

Stupnjevanje: Raku prostate se utvrđuje stupanj (gradus) kako bi mu se odredila proširenost (TBL. 241–1). Potrebne podatke pruža transrektalni UZ, osobito o probijanju kapsule i zahvaćanju sjemenih mjehurića. Porast kisele fosfataze u serumu—naročito enzimskim testom—dobro korelira s nalazom presadnica, osobito u limfnim čvorovima. Međutim, aktivnost tog enzima bude povišena i kod BPH (nakon energičnog masiranja), multiplog mijeloma, Gaucherove bolesti i hemolitične anemije. Radionuklidnim scintigramom kostiju traže se koštane presadnice (ponekad ih otkriva i standardni radiogram). Istražuju se PCR pretrage revertne transkriptaze na cirkulirajuće stanice raka, koje bi mogle pomoći u stupnjevanju i u prognoziranju.

Podjela na temelju tipa tumorske građe i sličnosti s normalnim tkivom žlijezde pomaže u definiranju agresivnosti tumora. Uzima se u obzir i histološka heterogenost tvorbe. Tu se većinom rabi Gleasonov bodovni sustav: najzastupljenija histološka slika i slijedeći oblik po učestalosti dobivaju 1–5 bodova i dodaju se još 2 (ukupni zbir 2–4 = dobro diferenciran, 5–7 = umjereno diferenciran, 8–10 = nediferenciran); po jednoj drugoj ljestvici ≤6 se smatra dobro diferenciranim, 7 umjereno, a 8–10 slabo diferenciranim rakom. Što je niži zbir to je tumor manje agresivan, a prognoza bolja. Kod lokaliziranih tumora Gleasonov zbir pomaže u predviđanju probijanja kapsule, invazije seminalnih vezikula i rasapa na limfonode. Gleasonov zbir, klinički stadij i PSA zajedno, pomoću tablica ili nomograma, predviđaju patološki stupanj i prognozu bolje nego svaki od njih zasebno.

I kisela fosfataza i PSA se snižavaju nakon provedenog liječenja i opet rastu pri recidivu, no PSA je najosjetljiviji biljeg progresije raka i odgovora na terapiju.

Prognoza

Prognoza je za većinu bolesnika s rakom prostate, navlastito kad je lokaliziran ili regionalan, vrlo dobra. Očekivano trajanje života starijih bolesnika se neznatno razlikuje od osoba iste dobi bez raka. Često se može polučiti dugotrajna lokalna kontrola pa i izlječenje. Vjerojatnost izlječenja, čak i pri lokaliziranom procesu, ovisi o agresivnosti i proširenosti tumora. Bez ranog liječenja bolesnici sa slabo diferenciranim rakom visokog stupnja imaju lošu prognozu. Nediferencirani karcinom, planocelularni karcinom i tranzicijski karcinom vodova pokazuju slab odgovor na standardno liječenje. Metastatski rak je neizlječiv, prosječno trajanje života iznosi 1–3 god., premda neki bolesnici požive i niz godina.

Liječenje

Terapija se ravna prema PSA, stupnju i proširenosti tumora, dobi bolesnika, pratećim bolestima i očekivanom trajanju života.

Većina bolesnika, bez obzira na dob, daje prednost definitivnom liječenju. Međutim, pozorno praćenje je primjereno za asimptomatske bolesnike >70 god. s rakom lokaliziranim na prostatu, posebno ako je dobro ili umjereno diferenciran i malog volumena ili ako postoje druga stanja koja ugrožavaju život; u takvih je bolesnika veća vjerojatnost umiranja iz drugih razloga nego zbog raka kestenjače. Takav pristup nalaže povremene digitorektalne kontrole, određivanje PSA i praćenje simptomatologije. Ako se simptomi pogoršavaju, pristupa se liječenju. U starijih bolesnika ovakvo pozorno praćenje pokazuje istu stopu preživljenja kao i prostatektomija, no nakon operacije je znatno niži rizik udaljenih metastaza i specifične smrtnosti.

Radikalna prostatektomija (odstranjivanje prostate s adneksima i regionalnim limfonodima) je vjerojatno najbolje rješenje za bolesnike <70 god. s tumorom ograničenim na kestenjaču. Zahvat je primjeren i za starije na temelju očekivanog preživljenja, pratećih stanja i podnošenja anestezije i kirurškog zahvata. Komplikacije su urinarna inkontinencija (5–10%), kontraktura vrata mjehura i striktura uretre (7–20%), erektilna disfunkcija (30–100%, jako ovisi o dobi i dotadašnjoj funkciji) te fekalna inkontinencija (1–2%). Velike se komplikacije javljaju u >25% operiranih i češće su u starijih. Radikalna prostatektomija s očuvanjem živaca smanjuje vjerojatnost erektilne disfunkcije, ali nije uvijek izvediva, što ovisi o stupnju i lokalizaciji novotvorine.

Krioterapija (razaranje malignih stanica smrzavanjem pomoću kriosonde s naknadnim otapanjem) je manje etablirana, a dugoročni ishodi nisu poznati. Nuspojave ovog pristupa su opstrukcija izlaznog trakta mjehura, inkontinencija urina, erektilna disfunkcija te ozljeda i bolovi rektuma.

Rezultati radioterapije i prostatektomije su slični, osobito bolesnicima s niskim razinama PSA prije intervencije. Standardna vanjska radioterapija obično daje 70 Gy kroz 7 tjedana. Trodimenzijska konformalna radioterapija ili ona modulirana po intenzitetu (engl. intensity modulated radiation therapy = IMRT) pouzdano isporučuje u prostatu doze do 80 Gy, a lokalna kontrola bolesti je prema dostupnim podacima bolja, posebno u bolesnika visokog rizika. Slabljenje erektilne funkcije javlja se u bar 40% tako liječenih. U ostale nuspojave idu radijacijski cistitis, proljev, malaksalost, a možda i strikture uretre, osobito u bolesnika s anamnezom TUR prostate iz drugih razloga.

Dugo se istraživalo da li se brahiterapijom (implantiranje radioaktivnih umetaka) mogu polučiti jednaki rezultati; izgleda da su ishodi komparabilni za bolesnike s niskim razinama PSA i lokaliziranim tumorima niskog stupnja. I brahiterapija oštećuje erektilnu funkciju, premda kasnije, a bolesnici pokazuju bolji odgovor na PDE5 inhibitore nego oni kojima su neurovaskularni snopovi presječeni ili oštećeni pri kirurškom zahvatu. Učestalo mokrenje, urgencija, a rjeđe i retencija, dosta su česti, ali se obično s vremenom povlače. Druge su nuspojave hiperperistaltika, tenezmi, krvarenja ili ulceracije te prostatorektalne fistule.

Kod većih, slabije diferenciranih tumora, posebice uz Gleasonov zbir 8–10 i PSA >10, treba procijeniti i zdjelične limfonode. Obično se vrši CT ili MR snimanje, a sumnjivi se čvorovi podvrgavaju iglenoj biopsiji. Ako se prije operacije utvrde pelvične metastaze, u pravilu se ne ide na radikalnu prostatektomiju.

Za kratkoročnu palijaciju dostupno je više lijekova, uključujući antiandrogene, citostatike (npr. mitoksantron, estramustin, taksani), kortikosteroide i ketokonazol; često se kombinira docetaksel s prednisonom. Lokalna radioterapija obično ublažava tegobe kod koštanih metastaza.

Bolesnicima s lokalno uznapredovalim tumorom ili metastazama koristi uklanjanje androgena putem kastracije, što se operativno postiže bilateralnom orhidektomijom, a konzervativno davanjem LHRH agonista, poput leuprolida, goserelina ili buserelina, uz ili bez radioterapije. Sniženje serumskog testosterona koje se postiže davanjem LHRH agonista jednako je onome nakon obostrane orhidektomije. Sve ove mjere uzrokuju gubitak libida, erektilnu disfunkciju, a ponekad i valove vrućine. Uz LHRH agoniste zna doći do privremenog porasta PSA. Nekim bolesnicima koristi dodavanje antiandrogena (npr. flutamid, bikalutamid, nilutamid, ciproteron—posljednji nije odobren u SAD) radi postizanja totalne androgene blokade. Pod maksimalnom androgenom blokadom misli se na kombinaciju LHRH agonista i antiandrogena, no uspjesi su neznatno bolji od monoterapije LHRH agonistom ili orhidektomijom. Drugi je način intermitentna androgena blokada koja navodno odgađa pojavu karcinoma neovisnog o androgenima. Provodi se totalna ablacija androgena sve dok se razine PSA ne snize (obično na nemjerljive vrijednosti) i tada prekida, da bi se ponovno uvela kad PSA poraste. Optimalan plan doziranja i ustezanja nije utvrđen pa postoje velike razlike među stručnjacima. Dugotrajan manjak androgena može bitno umanjiti kvalitetu življenja (npr. autopercepcija bolesnika, stav prema raku i njegovom suzbijanju, razina energije) i uzrokovati osteoporozu, anemiju te gubitak mišićne mase. Estrogeni se daju rijetko zbog opasnosti krvožilnih i tromboembolijskih komplikacija. Za hormonski refraktorni rak nema standardne terapije.

Istražuju se citotoksični i biološki lijekovi (npr. genetski priređena cjepiva, nesmisleni nukleotidi, monoklonska protutijela), inhibitori angiogeneze (npr. talidomid, endostatin) te inhibitori metaloproteinaza tkivnog matriksa, koji bi mogli dovesti do simptomatskog poboljšanja i unaprijediti preživljenje, ali nije dokazano da su bolji od samih kortikosteroida.

Za tumore visokog stupnja koji se šire izvan kapsule kestenjače razrađeno je više protokola. Kemoterapija sa ili bez hormonske terapije se po nekim shemama daje prije operacije, a po drugima uz radijaciju. Kemoterapijski režimi se razlikuju kako među pojedinim centrima, tako i među kliničkim pokusima.