Akutne porfirije

Akutnim porfirijama su svojstveni intermitentni napadaji bolova u trbuhu i neuroloških ispada. Napadaje izazivaju određeni lijekovi i drugi čimbenici. Bolesnici s varijegatnom porfirijom i hereditarnom koproporfirijom znadu nakon izlaganja suncu razviti bulozne eflorescencije. Dijagnoza počiva na povišenim mokraćnim razinama δ–aminolevulinske kiseline i porfirinskog prethodnika porfobilinogena u napadaju. Akutna faza se liječi IV glukozom ili, u težim slučajevima, IV hemom. Simptomatska terapija, uključujući analgeziju, daje se po potrebi.

U akutne porfirije idu, redoslijedom prevalencije, akutna intermitentna porfirija (AIP), varijegatna porfirija (VP), hereditarna korpoporfirija (HCP) i izuzetno rijetka porfirija zbog manjka ALAD.

Porfirije se u heterozigota rijetko prokazuju prije puberteta, a i nakon puberteta u svega 20–30%. Kod homozigota je početak u djetinjstvu, a simptomi su izrazito teški.

Uzročni faktori

Postoji niz precipitirajućih faktora, koji u pravilu potiču sintezu hema iznad katalitičkih mogućnosti defektnog enzima, pa dolazi do nakupljanja porfirinskih prethodnika, porfobilinogena (PBG) i δ– aminolevulinske kiseline (ALA), odnosno same ALA u porfiriji zbog manjka ALA dehidrataze (ALAD).

Posebno su važni hormonski čimbenici. Žene su sklonije napadajima od muškaraca, navlastito u razdobljima hormonskih preinaka (npr. pred menstruaciju, uz peroralne kontraceptive, u prvim tjednima trudnoće, odmah po porođaju). Ipak, trudnoća ovim bolesnicama nije kontraindicirana.

U ostale čimbenike idu lijekovi (uključujući barbiturate i druge antikonvulzive i sulfonamide – TBL. 155–4) i reprodukcijski hormoni (progesteron i srodni steroidi), osobito oni koji potiču jetrenu ALA sintetazu i enzime citokroma P– 450. Napadaji se javljaju unutar 24 h od ekspozicije izazivaču. Simptome mogu precipitirati i niskokalorične dijete siromašne ugljikohidratima, kao i alkoholna pića. Ponekad se odgovornost pripisuje stresu zbog infekcije ili drugih bolesti, kirurškog zahvata, odnosno mentalnih problema. Napadaj je obično posljedica nekoliko čimbenika, od kojih se neki ne uspiju ni ustanoviti.

Sunčano svjetlo uzrokuje kožne simptome u VP i HCP.

Klinička slika

Simptomi odražavaju promjene u živčanom sustavu, u trbuhu ili na oba mjesta (neurovisceralni). Napadaj se razvija u nekoliko sati ili dana, a potraje i par tjedana. Neki nosioci odgovornog gena imaju svega par ataka u cijelom životu, dok drugi učestalo trpe. U žena se napadi često poklapaju s fazama menstrualnog ciklusa.

TABLICA 155–4

LIJEKOVI I PORFIRIJA*

SKUPINA

OPASNI

BEZOPASNI

VJEROJATNO BEZOPASNI

Analgetici

Dekstropropoksifen, diklofenak, meprobamat, propoksifen

ASK, buprenorfin, kofein, kodein, morfin, propofol

Atropin, deksibuprofen, fentanil, hidromorfon, ketobemidon, ketoprofen, naproksen

Anestetici (lokalni)

Lidokain

Bupivakain

Artikain

Anestetici (premedikacija/ indukcija/ održanje)

Barbiturati

Atropin, morfin, propofol

Alfentanil, desfluran, droperidol, enfluran, fentanil, isofluran, remifentanil, skopolamin, sufentanil

Antidepresivi

Litij

Fluoksetin

Antidijaroici

Aktivni ugljen, loperamid

Antiemetici

Klorpromazin

Granisetron, ondansetron, skopolamin, tropisetron

Antiepileptici

Barbiturati, dioni (parametadion, trimetadion), felbamat, fenitoin, karbamazepin, mefenitoin, Na–valproat, primidon, sukcinimidi (etosuksimid, metsuksimid)

Diazepam, gabapentin, klonazepam, levetiracetam

Hipoglikemici

Akarboza, inzulin, metformin

Antimikrobni

Eritromicin, grizeofulvin, indinavir, ketokonazol, klindamicin, kloramfenikol, mecilinam, nitrofurantoin, pivampicilin, pivmecilinam, rifampicin, ritonavir, svi sulfonamidi**, trimetoprim ,

Aciklovir, amikacin, amoksicilin, sam i s inhibitorom β–laktamaze, ampicilin, dikloksacilin, fusidična kis., ganciklovir, gentamicin, imuni serumi, imunoglobulini, kloksacilin, metenamin hipurat, netilmicin, oseltamivir, penicilin G, penicilin V, piperacilin, teikoplanin, tobramicin, vakcine, valaciklovir, vankomicin, zanamivir

Amfotericin B, azitromicin, bakampicilin, cefalosporini, ciprofloksacin, didanosin, etambutol, ertapenem, famciklovir, flucitozin, fosfomicin, foskarnet+cilastatin, imipenem, levofloksacin, meropenem, moksifloksacin, norfloksacin, ofloksacin, piperacilin+ tazobaktam, ribavirin

Antireumatici

Hijaluronska kiselina, penicilamin, salicilati

Abakavir, deksibuprofen, ibuprofen, ketoprofen, lamivudin, lornoksikam, naproksen, piroksikam, tenoksikam, zalcitabin

Antimigrenici

Ergot–alkaloidi

Antiulkusni lijekovi

Alginska kiselina, antacidi s Ca i Mg, cimetidin, sukralfat

Famotidin, mizoprostol, nizatidin, ranitidin

Antiosteoporotici

Bifosfonati, Ca

Anksiolitici, sedativi– hipnotici, neuroleptici

Etklorvinol, glutetimid, hidroksizin, meprobamat

Droperidol, fluoksetin, flufenazin, haloperidol, klorpromazin, levomepromazin, proklorperazin, propiomazin

Alprazolam, klozapin, lorazepam, olanzapin, oksazepam, perfenazin, triazolam, zopiklon

Kardiovaskularni

Dihidralazin #, hidralazin, hidrogenirani alkaloidi žiška, lidokain, metildopa, spironolakton

Adrenalin, amilorid, β–blokatori, digitalis, enalapril, heparini, kolestipol, kolestiramin, lizinopril, nikotinska kiselina, organski nitrati ,

Ostali ACE inhibitori, adenozin, amrinon, angiotenzinski antagonisti, bezafibrat, bumetanid, dobutamin, dopamin, dopeksamin, doksazosin, etakrinska kiselina, etilefrin, fenilefrin, fenofibrat, furosemid, milrinon, prostaglandini, kinidin, spironolakton (?), tijazidski diuretici

Hormoni

Danazol, progesteron i sintetski progestageni

Nereprodukcijski hormoni, uključujući glukokortikoide

Prirodni estrogeni

Laksativi

Bisakodil, dijetna vlakna, laktuloza, lauril sulfat, psilium, sagrada, senozidi, Na dokusat, Na pikosulfat, sorbitol

Miorelaksansi

Karizoprodol, orfenadrin

Atrakurij, cisatrakurij, mivakurij, pankuronij, rokuronij, suksetonij, vekuronij

Baklofen

Respiracijski

Dimenhidrinat, klemastin

Alimemazin, α–dornaza, dipalmitoil fosfatidil kolin, efedrin, etilmorfin, fenilpropanolamin, fosfolipidni surfaktant, ipratropij, kodein, kortikosteroidi, salbutamol ,

Bambuterol, deklorahidin, desloratadin, feksofenadin, fenoterol, formoterol, kromoglicinska kiselina, levokabastin, lidokain (za grgljanje), loratadin, mizolastin, Na kromoglikat, oksimetazolin, salmeterol, terbutalin, tiotropij

* Podjela lijekova na ovom spisku temelji se na kombinaciji kliničkih opažanja, prikaza slučajeva i teorijskih razmatranja o strukturi i metabolizmu pojedinih tvari. Klinička opažanja međutim nisu jako pouzdana, a biokemijski modeli aktiviranja bolesti nisu cjeloviti. Namjera ovog spiska je samo pružanje smjernica jer nije ni potpun niti primjenjiv na sve bolesnike. Bolesnicima s porfirijom sve lijekova treba davati oprezno.

** Pripravci sulfonilureje (npr. glibenklamid, gliklazid, glikvidon, glimepirid) se ne spominju kao potencijalno opasni antidijabetici, premda u literaturi ima takvih izvještaja; vjerojatno je ocijenjeno da je, za razliku od antimikrobnih pripravaka, rizik zanemarivo nizak (op. prev.).

# U ovu skupinu idu po svoj prilici i antagonisti kalcija, posebno oni dihidropiridinske strukture (npr. nifedipin)—op. prev.

Akutni napadaj porfirije: Akutni napadaj u pravilu najavljuju opstipacija, malaksalost, razdražljivost i nesanica. Vodeći simptomi krize su grčeviti bolovi u trbuhu i povraćanje. Bolovi mogu biti vrlo žestoki, a nerazmjerni su osjetljivosti trbuha. Abdominalni simptomi su posljedica oštećenja visceralnih živaca ili lokalne vazokonstrikcijske ishemije. Kako nema upale, trbuh nije osjetljiv i nema znakova nadražaja potrbušnice. Nema ni vrućice niti leukocitoze ili budu tek neznatno povišeni. Javlja se distenzija crijeva u sklopu paralitičkog ileusa. Mokraća je u napadaju crvena ili smeđe–crvena i pozitivna na PBG.

Pod udar bolesti mogu doći sve sastavnice središnjeg i perifernog živčanog sustava. Pri dugotrajnim i jakim napadajima dolazi do motorne neuropatije. Mišićna slabost obično počinje na udovima, ali može zahvatiti svaki motorni ili moždani živac i napredovati prema tetraplegiji. Bulbarna oštećenja dovode do zatajenja disanja.

Moždane promjene izazivaju konvulzije ili mentalne otklone (npr. apatija, depresija, nemir, halucinacije, psihoza). Grčevi, psihotično ponašanje i halucinacije su dijelom posljedice hiponatrijemije i hipomagnezijemije, koje opet pridonose nastupu srčanih aritmija.

Suvišak katekolamina izaziva nemir i tahikardiju. Ponekad mogu maligne katekolaminske aritmije uzrokovati iznenadnu smrt. Labilna hipertenzija sa skokovima tlaka pogoduje žilnim promjenama i neliječena prelazi u ireverzibilnu. Zatajenje bubrega je tu višeuzročno, no glavni izazovni čimbenik je izgleda akutna hipertenzija (što opet pridonosi razvoju kronične hipertenzije).

Subakutni/kronični simptomi: Neki bolesnici imaju dugotrajnije simptome manjeg intenziteta (npr. opstipacija, umor, glavobolja, bolovi u križima i bedrima, parestezije, tahikardija, dispneja, nesanica, mentalni poremećaji, konvulzije).

Kožne promjene u VP i HCP: Na dijelovima tijela izloženim suncu javlja se ranjiva koža s buloznim eflorescencijama, čak i bez neurovisceralnih simptoma. Bolesnici obično nisu ni svjesni veze između sunčanih zraka i kožnih promjena. Kutane promjene su inače identične onima u PCT.

Kasni simptomi: Motorna oštećenja tijekom akutnog napadaja znadu se zadržati između paroksizama u obliku trajne slabosti. U starijoj dobi se bolesnicima s AIP, a možda i onima s VP i HCP, posebno ako su imali više napadaja porfirije, češće javljaju hepatocelularni karcinom, hipertenzija i nefropatija.

Dijagnoza

Akutni napadaj: Dijagnoza se često promašuje jer se akutni nastup većinom zamijeni za neki drugi uzrok akutnog abdomena (i navede na nepotreban kirurški zahvat) ili za primarno neurološke ili duševne bolesti. U osobe kojoj je već utvrđen patološki gen ili pozitivna obiteljska anamneza, sumnja na porfiriju dakako dolazi u prvi plan. Kod takvih bolesnika treba međutim uzeti u obzir i druge razloge akutnog napadaja.

Crvena ili crvenkasto–smeđa mokraća, koja se javlja uz nastup tegoba, predstavlja stožerni znak, koji je skoro uvijek nazočan u žestokom udaru porfirije. Zato treba svim bolesnicima s nejasnim abdominalnim bolovima, osobito uz opstipaciju, povraćanje, mišićnu slabost, bulbarne ispade ili promjene psihičkog profila, probirno analizirati uzorak mokraće.

Pri sumnji na porfiriju mokraća se ispituje na PBG brzim kvalitativnim ili semikvantitativnim testom. Pozitivan ishod ovog probira, kao i visoka razina kliničke sumnje, navode na kvantitativno određivanje ALA i PBG, po mogućnosti u istom uzorku. Razine PBG i ALA >5× gornje razine referentnih vrijednosti govore za akutni napadaj porfirije, osim ako nije riječ o nositelju patološkog gena s povećanim izlučivanjem porfirinskih prethodnika i u latentnoj fazi bolesti.

Ako su urinarni PBG i ALA uredni, razmatraju se druge diferencijalno–dijagnostičke opcije. Povišene vrijednosti ALA uz uredne ili neznatno povišene razine PBG ukazuju na trovanje olovom ili na rijetku porfiriju uzrokovanu manjkom ALAD. Analiza 24–h urina tu ne pomaže, već se obrađuje prigodna mokraća, a razine PBG i ALA se korigiraju za diluciju u odnosu na razinu kreatinina u uzorku. Treba odrediti standardne elektrolite i Mg. Hiponatrijemija bude posljedica obilnog povraćanja ili proljeva uz nadoknadu hipotonim otopinama ili je odraz neprimjerenog lučenja ADH (SIADH).

Utvrđivanje vrste: Kako liječenje ne ovisi o tipu akutne porfirije, utvrđivanje vrste služi mahom za otkrivanje nositelja gena među rodbinom. Pojedine vrste se razlikuju po karakterističnom nakupljanju porfirina i njihovih prethodnika u plazmi, mokraći i stolici. Kad se ustanove povišene razine ALA i PBG u mokraći, valja odrediti fekalne porfirine, koji su obično uredni ili neznatno povišeni u AIP, ali visoki u HCP i VP. Između napadaja te se promjene obično ne nalaze. U kutanim oblicima akutne porfirije često se u plazmi dokazuju porfirini po karakterističnoj fluorescenciji. Razina PBG deaminaze u E oko 50% normale govori za AIP. Snižene razine protoporfirinogen oksidaze i koproporfirinogen oksidaze u L ukazuju na VP, odnosno na HCP.

Genetska ispitivanja: Djeca nositelja abnormalnog gena izložena su 50%–tnom nasljednom riziku. Kako rano otkrivanje i savjetovanje smanjuju vjerojatnost morbiditeta, djecu iz pogođenih obitelji treba što ranije obraditi. Genetsko testiranje se provodi ako je u probanda dokazana uzročna mutacija. Ako to nije slučaj, ide se na određivanje relevantnih enzima u E i L. Genska analiza dolazi u obzir i za intrauterinu dijagnostiku (uzorkovanje korionskih resica ili amnionske tekućine), ali je rijetko indicirana s obzirom na povoljnu prognozu većine prenosioca tog gena.

Prognoza i liječenje

Prognoza simptomatskih bolesnika znatno je poboljšana unapređenjem terapije i samokontrole. Ipak, neki bolesnici upadaju u ponavljane krize ili progresivna oštećenja s trajnim kljenutima ili zatajenjem bubrega. Česta potreba za snažnim analgeticima može uzrokovati ovisnost.

Liječenje akutnih porfirija je u osnovi isto. Treba utvrditi moguće izazivače (npr. lijekove) i ukloniti ih ili ispraviti. Bolesnik se, osim u blagom napadaju, treba hospitalizirati u tamnoj, mirnoj, jednokrevetnoj sobi. Prate se puls, arterijski tlak i oksimetrija te promet vode i elektrolita. Trajno se nadziru disanje, neurološki status, funkcije mokraćnog mjehura, mišića i tetiva. Simptomi (npr. bolovi, bljuvanje) se po potrebi suzbijaju neporfirinogenim lijekovima (TBL. 155–4).

Glukoza (300–500 g/dan) inhibira ALA sintetazu i smanjuje simptome. Može se dati na usta ako bolesnik ne povraća, inače se koristi IV put. Radi izbjegavanja hiperhidracije i dilucijske hiponatrijemije, kroz 24 h se preko centralnog venskog katetera može dati 1000 ml 50% glukoze.

U žestokoj krizi ili pri mišićnoj slabosti treba odmah dati IV hem, čime se u 3–4 dana suzbiju simptomi. Ako se odgađa s primjenom hema, oštećenje živaca napreduje pa je oporavak usporen, ponekad i nepotpun. Hem je u SAD dostupan kao liofilizirani hematin koji se otapa u sterilnoj vodi i daje 3 mg/kg IV 1×/dan kroz 4 dana. U tom obliku brzo nastaju razgradni produkti hema, koji izazivaju flebitis na mjestu infuzije uz prolazan antikoagulacijski učinak. Te se nuspojave mogu smanjiti rekonstituiranjem hematina s humanim albuminima. Arginat hema predstavlja stabilniju, praktički netoksičnu alternativu.

Prevencija

Rizične osobe trebaju izbjegavati potencijalno opasne lijekove (TBL. 155–4), alkohol, emocionalne napetosti, organska otapala (npr. pri bojadisanju ili kemijskom čišćenju), drastične dijete ili razdoblja gladovanja. Redukcijske dijete trebaju osigurati postupni gubitak na vagi, a dolaze u obzir samo u razdobljima remisije. U slučaju VP ili HCP treba bitno ograničiti izlaganje suncu; zaštitni pripravci koji blokiraju samo UV zrake su nedjelotvorni, ali su korisni tamni preparati titanij dioksida. Udruge porfiričara raspačavaju pisane informacije i praktične savjete.

Stanje valja jasno istaknuti u zdravstvenoj dokumentaciji, a prenositelji trebaju imati iskaznicu koja potvrđuje njihov status i ukazuje na potrebne mjere zaštite.

Dijeta bogata ugljikohidratima snižava rizik akutnih kriza. Takva dijeta ili kocka šećera svaki sat mogu smanjiti simptome akutnog napadaja. Dugotrajnu provedbu takve dijete treba ipak izbjegavati kako bi se smanjio rizik pretilosti i karijesa.

Osobe s učestalim i predvidivim krizama, osobito žene kojima se napadaji poklapaju s menstrualnim ciklusom, mogu imati koristi od kombiniranih kontracepcijskih tableta (p–pills) ili od profilaktičkog davanja hema neposredno pred očekivani udar. Nema standardizirane intervencije pa je dobro konzultirati specijalista. Česte premenstrualne napadaje može se u nekih žena prekinuti davanjem analoga GnRH (npr. goserelin, triptorelin—op. prev.) uz niske doze estrogena. Ponekad je uzimanje peroralnih kontraceptiva doista uspješno, ali progestinska sastojina može pogoršati porfiriju.