Hipokalcijemija

(Neonatalnu hipokalcijemiju vidi na str. 2279)

Hipokalcijemija označava ukupnu razinu Ca u plazmi <2,2 mmol/L (8,8 mg/dl) pri normalnim razinama plazmatskih proteina, ili koncentraciju ioniziranog Ca <1,17 mmol/L (<4,7 mg/dl). Uzroci su hipoparatireoza, manjak D vitamina i bubrežne bolesti. Prokazuje se parestezijama, tetanijom, a u teškim slučajevima i konvulzijama, encefalopatijom i zatajivanjem srca. Dijagnozu potvrđuje određivanje kalcijemije. Liječi se davanjem Ca, a ponekad i D vitamina.

Etiologija i patofiziologija

Hipokalcijemija ima niz uzroka, od kojih su neki niže navedeni.

Hipoparatireoza: Hipoparatireoza se prokazuje hipokalcijemijom, hiperfosfatemijom i kroničnom tetanijom. Posljedica je nedostatka PTH, nerijetko zbog nehotičnog uklanjanja ili oštećenja više doštitnih žlijezda prigodom tireoidektomije. Prolazna hipoparatireoza je čest pratilac suptotalne tireoidektomije. Trajna hipoparatireoza se u rukama iskusnih kirurga javlja nakon <3% tireoidektomija. Simptomi hipokalcijemije se obično javljaju 24–48 h nakon zahvata, ali mogu biti i odgođeni mjesecima pa i godinama. Manjak PTH je daleko češći nakon radikalne tireoidektomije zbog raka ili nakon suptotalne ili totalne paratireoidektomije. U faktore rizika teške hipokalcijemije nakon suptotalne paratireoidektomije idu teška prijeoperacijska hiperkalcijemija, uklanjanje velikog adenoma i povišena aktivnost alkalne fosfataze.

Idiopatska hipoparatireoza je rijetko sporadično ili nasljedno stanje gdje su epitelna tjelešca atrofična ili ih nema. Javlja se u djetinjstvu. Paratireoideje ponekad nedostaju pri aplaziji timusa i abnormalnostima arterija koje izlaze iz brahijalnih lukova (DiGeorgeov sindrom). Od drugih nasljednih oblika treba spomenuti spolno vezani sindrom hipoparatireoze, Addisonove bolesti i mukokutane kandidijaze (tip 1 sindroma višežljezdanog zatajenja).

Pseudohipoparatireoza: Označava rijetku skupinu bolesti kojima nije svojstven manjak, već neosjetljivost ciljnih tkiva na PTH, sa složenim genetskim prijenosom.

Bolesnici s tipom Ia pseudohipoparatireoze (Albrightova hereditarna osteodistrofija) imaju mutaciju u poticajnom Gs–α₁ proteinu kompleksa adenil ciklaze (GNAS1). Posljedica je izočnost normalnog fosfaturičnog odgovora bubrega na PTH te izostanak urinarnog porasta cAMP. Bolesnici su obično hipokalcemični zbog hiperfosfatemije. Dolazi do sekundarne hiperparatireoze i hiperparatireoidne osteopatije. Prateće abnormalnosti su nizak stas, okruglo lice, mentalna retardacija s ovapnjenjem bazalnih ganglija, skraćene metakarpalne i metatarzalne kosti, blaga hipotireoza i drugi suptilni endokrini otkloni. Kako se u bubregu može prokazati samo majčin alel za GNAS1, bolesnici s očevim abnormalnim genom unatoč nizu spomenutih somatskih promjena nemaju hipokalcijemije, hiperfosfatemije ni sekundarne hiperparatireoze; ovo se stanje ponekad naziva pseudopseudohipoparatireoza.

O tipu Ib pseudohipoparatireoze se zna manje. Ovi bolesnici imaju hipokalcijemiju, hiperfosfatemiju i sekundarnu hiperparatireozu, ali nemaju drugih pratećih promjena.

Tip II pseudohipoparatireoze još je rjeđi od tipa I. Egzogeni PTH tu normalno podiže cAMP u mokraći, ali ne povećava Ca u plazmi ni PO₄ u mokraći. Pretpostavlja se intracelularna rezistencija na cAMP.

Manjak D vitamina: Može biti posljedica nedovoljnog unosa dijetom ili smanjene apsorpcije zbog hepatobilijarnih ili intestinalnih promjena, odnosno poremećaja u metabolizmu ovog vitamina, što se opaža uz neke lijekove (npr. fenitoin, fenobarbiton, rifampicin) ili zbog nedovoljnog izlaganja kože sunčanom svjetlu. Ovo potonje je važan razlog stečenog nedostatka D vitamina u institucionaliziranih starijih osoba, u nordijskim zemljama te u ljudi koji se odjećom potpuno pokrivaju (npr. muslimanke u Engleskoj). Tip I rahitisa ovisnog o D vitaminu je autosomno recesivno nasljedna bolest zbog mutacije gena koji kodira 1– α–hidroksilazu (pseudo–D–deficijentni rahitis). Ovaj enzim je normalno izražen u bubregu i potreban je za konverziju 25(OH)D u aktivni oblik, 1,25(OH)₂D. U tipu II ciljni organi ne mogu odgovoriti na 1,25(OH)₂D. Javljaju se simptomi manjka D vitamina, hipokalcijemija i teška hipofosfatemija uz mišićnu slabost, bolove i tipične deformitete kostura (str. 42).

Bubrežne bolesti: Tubulopatije, uključujući stečenu proksimalnu renalnu tubulsku acidozu uzrokovanu nefrotoksinima (npr. teški metali) i distalnu tubulsku acidozu, mogu uzrokovati tešku hipokalcijemiju zbog bubrežnog rasipanja Ca i smanjenog stvaranja 1,25(OH)₂D. Kadmij je posebno sklon izazivanju hipokalcijemije jer oštećuje stanice proksimalnog tubula i ometa pretvorbu vitamina D u aktivni oblik.

Zatajenje bubrega pogoduje hipokalcijemiji zbog smanjenog stvaranja 1,25(OH)₂D, koje je posljedica kako izravnog oštećenja parenhima, tako i kočenja 1– α–hidroksilaze hiperfosfatemijom.

Ostali uzroci: Manjak Mg uz intestinalnu malapsorpciju ili manjkavu dijetu zna izazvati hipokalcijemiju. Dolazi do relativnog nedostatka PTH i refraktornosti izvršnih tkiva na PTH s plazmatskim koncentracijama Mg <0,5 mmol/L (<1 mg/dl); nadoknada Mg podiže razine PTH i bubrežno čuvanje Ca.

Akutni pankreatitis zna uzrokovati hipokalcijemiju ako se Ca veže o produkte lipolitičkih enzima oslobođenih iz upaljene gušterače.

Hipoproteinemija smanjuje vezanu frakciju Ca. Takva hipokalcijemija nema simptoma; budući da je ionizirana frakcija nepromijenjena, stanje se naziva i prividna hipokalcijemija.

Ubrzano stvaranje kosti bez primjerenog unosa Ca opaža se naročito nakon kirurškog liječenja hiperparatireoze s teškom osteitis fibrosa cystica i nazvano je sindrom gladne kosti.

Septični šok snižava Ca jer smanjuje lučenje PTH i pretvorbu 25(OH)D u 1,25(OH)₂D.

Hiperfosfatemija snižava Ca nejasnim mehanizmom, čemu su posebno skloni uremičari s retencijom PO _4.

Hipokalcijemiju izazivaju lijekovi kojima se liječi hiperkalcijemija (str. 1257), zatim antikonvulzivi (fenitoin, fenobarbiton) i rifampicin jer mijenjaju metabolizam D vitamina, transfuzije >10 jedinica citratne krvi te radiološki kontrasti s etilediamintetraacetatom, kelatorom dvovaljanih iona.

Premda se od pretjeranog lučenja kalcitonina može očekivati hipokalcijemija, to se rijetko viđa kod medularnog karcinoma štitnjače s visokim razinama kalcitonina u krvotoku.

Klinička slika

Hipokalcijemija je većinom asimptomatska. Na hipoparatireozu ukazuju drugi simptomi osnovne bolesti (npr. katarakte, kalcifikati bazalnih ganglija, kronična kandidijaza kod idiopatskog oblika).

Klinički znaci hipokalcijemije posljedica su poremećaja u potencijalu stanične membrane u smislu neuromišićne prenadražljivosti. Često se javljaju mišićni grčevi u leđima i nogama. Podmukli razvoj hipokalcijemije zna uzrokovati difuznu encefalopatiju, na što valja posumnjati u bolesnika s nejasnom demencijom, depresijom ili psihozom. Ponekad se nalazi edem papile vidnog živca, a pri dugotrajnoj hipokalcijemiji razvijaju se katarakte. Teška sniženja Ca <1,75 mmol/L (<7 mg/dl) izazivaju tetaniju, laringospazam ili generalizirane konvulzije.

Tetanija je svojstvena teškoj hipokalcijemiji, ali se javlja i pri smanjenju ionizirane frakcije bez sniženja ukupnog Ca, npr. u izrazitoj alkalozi. Tetaniju prate senzorne smetnje u smislu parestezija usana, jezika i prstiju, zatim karpopedalni spazmi koji budu dugotrajni i bolni, generalizirani bolovi u mišićima te spazmi mimične muskulature. Tetanija može biti manifestna, sa spontanim javljanjem simptoma, ili latentna, koju otkrivaju tek provokacijski testovi. Latentna tetanija se uglavnom nalazi pri blažim sniženjima Ca u plazmi, 1,75–2,2 mmol/L (7–8 mg/dl).

U otkrivanju latentne tetanije izazivaju se Chvostekov i Trousseauov znak. Chvostekov znak se prokazuje nevoljnim grčenjem mišića lica pri lupkanju facijalisa tik ispred otvora vanjskog zvukovoda. Dokazuje se u većine bolesnika s akutnom hipokalcijemijom, ali i u ≤10% zdravih osoba, a često je izočan u kroničnoj hipokalcijemiji. Trousseauov znak se očituje karpopedalnim spazmom pri smanjenju dotoka krvi u šaku, a izaziva se postavljanjem orukvice tlakomjera na podlakticu i podizanjem tlaka za 20 mm Hg iznad sistoličkog kroz 3 min. Trousseauov znak bude pozitivan i u alkalozi, hipomagnezijemiji, hipokalijemiji i hiperkalijemiji te u oko 6% ljudi bez elektrolitskih otklona.

Uz tešku hipokalcijemiju ponekad se javljaju aritmije ili srčani blokovi. EKG tipično pokazuje produženje QT_c i ST intervala. Nalaze se i smetnje repolarizacije, poput ušiljavanja ili inverzije T valova.

Kroničnu hipokalcijemiju prati više drugih promjena, kao što su suha i perutava koža, krhki nokti i gruba kosa. Ponekad se javlja infekcija kandidom, većinom uz idiopatsku hipoparatireozu. Katarakte, koje nastaju pri dugotrajnoj hipokalcijemiji, ne povlače se ispravljanjem serumskih razina Ca.

Dijagnoza

Ukupni Ca u plazmi je <2,2 mmol/L (<8,8 mg/dl). Budući da hipoproteinemija snižava ukupni, ali ne i ionizirani Ca, treba procijeniti razine te, slobodne frakcije (vidi Okvir 156–1). Sumnja na sniženje ionizirane frakcije nalaže njeno izravno mjerenje bez obzira na urednu ukupnu razinu Ca u plazmi. Hipokalcijemičnim bolesnicima treba provjeriti funkciju bubrega (npr. urea, kreatinin) te odrediti serumske razine PO₄, Mg i alkalne fosfataze.

Ako se ne uoči jasna etiologija (npr. alkaloza, uremija, masivne transfuzije krvi) potrebne su dopunske pretrage. Određuju se koncentracije intaktnog PTH. Kako je hipokalcijemija glavni podražaj za lučenje PTH, očekuju se visoke vrijednosti. Normalne ili čak nisko–normalne razine PTH su prema tome neprimjerene i govore za hipoparatireozu. Nemjerljiv PTH ukazuje na idiopatsku hipoparatireozu. Hipoparatireoza je laboratorijski obilježena niskim Ca, visokim PO₄ i urednom alkalnom fosfatazom. Hipokalcijemija s povišenim PO₄ u plazmi upućuje na zatajenje bubrega.

Pseudohipoparatireozu tipa I karakterizira hipokalcijemija uz normalne ili visoke razine PTH, koji ipak ne uspijeva potaknuti urinarno izlučivanje cAMP i PO₄. Provokacija injekcijom ekstrakta paratireoideje ili rekombinantnog humanog PTH ne podiže cAMP ni u plazmi niti u mokraći. Bolesnici s tipom Ia često imaju abnormalnosti kostura poput niskog rasta i skraćenja 1., 4. i 5. metakarpalne kosti. Bolesnici s tipom Ib imaju bubrežne, ali ne i koštane promjene.

U pseudohipoparatireozi tipa II egzogeni PTH podiže cAMP u mokraći, ali ne povećava ni fosfaturiju niti Ca u plazmi. Prije postavljanja dijagnoze pseudohipoparatireoze tipa II valja isključiti manjak D vitamina.

Osteomalacija i rahitis pokazuju tipične radiološke promjene kostura (str. 43); PO₄ je obično blago snižen, a alkalna fosfataza povišena kao odraz mobiliziranja Ca iz kostiju. Određivanje 25(OH)D i 1,25(OH)₂D razlikuje manjak vitamina D od stanja ovisnih o vitaminu D. Familijarni hipofosfatemijski rahitis prati izrazito gubljenje PO₄.

Liječenje

Za tetaniju se daje Ca glukonat, 10 ml 10% otopine IV u 10 min. Odgovor je često dramatičan, ali traje tek par sati, pa su potrebne ponavljane injekcije ili trajna infuzija s 20–30 ml 10% Ca glukonata u 1000 ml 5% glukoze kroz idućih 12–24 h. Infuzije Ca su opasne za digitalizirane bolesnike, pa ih valja davati polakše, uz trajni EKG nadzor. Kad tetaniju prati hipomagnezijemija, privremeno se poboljšava i na davanje Ca ili K, ali se trajno ispravlja samo nadoknadom Mg (str. 1262).

Kod prolazne hipoparatireoze nakon tireoidektomije ili parcijalne paratireoidektomije većinom je dovoljna peroralna nadoknada Ca. Hipokalcijemija nakon suptotalne paratireoidektomije kod uremičara zna međutim biti vrlo teška i dugotrajna, pa nalaže produženo parenteralno davanje Ca; prvih 5–10 dana nakon operacije treba dnevno dodavati IV do 1000 mg elementarnog Ca prije prijelaza na oralno davanje Ca i D vitamina. Visoka alkalna fosfataza u takvim okolnostima ukazuje na brzo ugrađivanje Ca u kost, pa potreba za parenteralnim nadoknađivanjem Ca obično ne prolazi dok se ne počne spuštati alkalna fosfataza.

U kroničnoj hipokalcijemiji je većinom dovoljna peroralna nadoknada Ca, ponekad uz D vitamin. Daje se Ca glukonat (90 mg elementarnog Ca/g) ili Ca karbonat (400 mg elementarnog Ca/g) u dozi koja pruža 1–2 g elementarnog Ca dnevno. Premda je dobar svaki pripravak D vitamina, 1–hidroksilirani derivati, kao sintetski kalcitriol [1,25(OH)₂D], i pseudo 1–hidroksilirani analozi, kao dihidrotahisterol, imaju brži nastup djelovanja i prije se izluče iz organizma. Kalcitriol je posebno koristan pri zatajenju bubrega jer mu ne treba tamošnja metabolička preinaka. Hipoparatireoza obično odgovara na PO doze kalcitriola od 0,5–2 μg/dan. Pseudohipoparatireoza se ponekad dobro kontrolira tek davanjem Ca PO, a potrebne doze kalcitriola iznose 1–3 μg/dan.

Davanje vitamina D je nedjelotvorno bez primjerene nadoknade Ca (1–2 g elementarnog Ca dnevno) i PO₄ (str. 1260). U teškoj simptomatskoj hipokalcijemiji javlja se problem ozbiljne toksičnosti vitamina D i njegovih analoga. Spočetka treba pratiti plazmatske razine Ca u tjednim razmacima, što se produžava na intervale od 1–3 mjeseca nakon što se kalcijemija stabilizira. Doze održavanja kalcitriola i dihidrotahisterola s vremenom se obično smanjuju.

Rahitis zbog manjka D vitamina povoljno reagira već na 10 μg (400 i.j./dan) vitamina D (kao D₂ ili D₃ oblik), no pri osteomalaciji se daje 125 μg/dan (5000 i.j.) kroz 6–12 tjedana i potom snižava na 10 μg/dan (400 i.j.). U ranoj fazi liječenja poželjno je dodavanje 2 g Ca dnevno. Bolesnicima s ovim promjenama zbog nedovoljnog izlaganja suncu u pravilu je dovoljno potaknuti sunčanje ili izlaganje izvoru ultravioletnog zračenja.

Tip I vitamin D–ovisnog rahitisa odgovara na kalcitriol, 0,25–1 μg/dan PO. Bolesnici s tipom II ne pokazuju odgovora ni na jedan oblik D vitamina [zato se i predlaže najrazumljiviji naziv—nasljedna rezistencija na 1,25(OH)₂D]. Liječenje tu ovisi o težini koštanih promjena i o stupnju hipokalcijemije. U teškim je slučajevima potrebno davati do 6 μg/kg ili ukupno 30–60 μg kalcitriola dnevno te do 3 g elementarnog Ca. Neophodno je praćenje Ca u plazmi; može se javiti hiperkalcijemija, koja se brzo popravlja podešavanjem doze D vitamina.