Hipertireoza

Hipertireozu obilježava hipermetabolizam uz povećane razine slobodnih hormona štitnjače u serumu. Od niza simptoma ističu se tahikardija, umor, mršavljenje i tremor. Kliničku dijagnozu potvrđuju funkcijske pretrage štitnjače, a liječenje ovisi o uzroku.

Hipertireoza se može razvrstati prema akumuliranju radioaktivnog joda i nazočnosti/izočnosti tireoidnih stimulatora u krvotoku (TBL. 152–1).

Etiologija

Stanje može biti posljedica povećane sinteze i lučenja tireoidnih hormona (T4 i T3) potaknute tireoidnim stimulatorima ili autonomne hiperfunkcije štitnjače. I bez povećane sinteze, hipotireoza se zna javiti zbog povećanog izlučivanja bez ubrzane sinteze, obično kod oštećenja raznim oblicima tireoiditisa. Konačno, ovo stanje može biti dio niza kliničkih sindroma.

Gravesova bolest (Basedowljeva bolest, difuzna toksična guša), najčešći oblik hipertireoze, uz hiperfunkciju štitnjače obilježena je obično gušom, egzoftalmusom i pretibijalnim miksedemom. Uzrokovana je autoprotutijelima na TSH receptore, koja su stimulacijska, za razliku od većine drugih, inhibicijskih autoprotutijela, pa potiču trajnu sintezu i lučenje suviška T4 i T3. Poput Hashimotova tireoiditisa, ponekad se javlja uz druge autoimune bolesti, kao što su DM tipa 1, vitiligo, perniciozna anemija, rane sjedine, kolagenoze i sindrom višežljezdanog zatajivanja. Patogeneza infiltracijske oftalmopatije, odgovorne za egzoftalmus kod Basedowljeve bolesti nije jasna, ali može biti uzrokovana imunoglobulinima usmjerenim na specifične antigene okulomotornih mišića i fibroblasta orbite. Oftalmopatija se zna javiti i prije nastupa hipertireoze ili čak 20 god. kasnije; često se poboljšava ili pogoršava neovisno o kliničkom tijeku hipertireoze. Tipična oftalmopatija uz uredne funkcije štitnjače zove se eutireoidna Gravesova bolest.

Neprimjereno lučenje TSH je rijedak uzrok. Hipertireotične osobe imaju većinom nemjerljivo niske razine TSH, osim u slučaju adenoma adenohipofize koji luči TSH ili pituitarne rezistencije na hormone štitnjače. Vrijednosti TSH budu visoke, a TSH je u oba ova stanja biološki aktivniji od normalnog hormona. Povećanje α–podjedinice TSH u krvi (korisno u diferencijalnoj dijagnostici) nalazi se uz adenome hipofize koji luče TSH.

TABLICA 152–1

LABORATORIJSKI POKAZATELJI FUNKCIJE ŠTITNJAČE U RAZNIM KLINIČKIM STANJIMA

Stanje

TSH u serumu

Slobodni T4u serumu

T3 u serumu

Akumulacija radiojoda u 24 h

Hipertireoza, neliječena

Nizak

Visok

Visok

Visoka

T3 toksikoza

Nizak

Uredan

Visok

Uredna/visoka

Primarna hipotireoza, neliječena

Visok

Nizak

Nizak/uredan

Niska/uredna

Sekundarna hipotireoza, bolest hipofize

Nizak/uredan

Nizak

Nizak/uredan

Niska/uredna

Eutireoza, na jodu

Uredan

Uredan

Uredan

Niska

Eutireoza, na egzogenim hormonima štitnjače

Uredan

Uredan uz T 4, nizak uz T3

Visok uz T3, uredan uz T4

Niska

Eutireoza, na estrogenu

Uredan

Uredan

Visok

Uredna

Eutireoidna bolest

t Uredan/nizak/visok

k Uredan/nizak

Nizak

Uredna

TSH = tireostimulin; T4 = tiroksin; T3 = trijodtironin.

Mola hydatidosa, koriokarcinom i hyperemesis gravidarum uzrokuju visoke razine korionskog gonadotropina (hCG), koji blago stimulira štitnjaču. Razine hCG su najviše u prvom trimestru, kada dovode do pada TSH i blagog porasta slobodnog T4. Pojačano podraživanje štitnjače može biti posljedica povišenih koncentracija djelomice desialiranog hCG (tj. odvojenog od glikoziliranjem pridodane sialinske kiseline – op. prev.), varijante hCG koja je snažniji stimulator štitnjače od izrazitije sialiranog hCG. Hipertireoza uz molarnu trudnoću, koriokarcinom i hiperemezu je prolazna i funkcija štitnjače se normalizira čim se prekine molarna trudnoća, koriokarcinom primjereno liječi, a graviditetna hiperemeza smiri.

Neautoimuna autosomno dominantna hipertireoza se prokazuje u dojenaštvu. Posljedica je mutacija u genu za TSH receptor, koje omogućavaju trajno podraživanje štitnjače.

Toksična solitarna ili polinodozna guša (Plummerova bolest) je ponekad posljedica mutacija gena za TSH receptor s trajnom stimulacijom. Bolesnici s toksičnom čvorastom gušom nemaju autoimunih otklona ni cirkulirajućih protutijela tipičnih za difuznu toksičnu gušu. Za razliku od Gravesove bolesti, toksične čvoraste guše obično ne idu u remisiju.

Upalna bolest štitnjače (tireoiditis) obuhvaća subakutni granulomatozni, Hashimotov i limfocitni tireoiditis (varijanta Hashimotovog, str. 1203). Tireotoksikoza nije posljedica povećanog stvaranja, već razaranja žlijezde i oslobađanja tamo spremljenih hormona. Kasnije se zna razviti hipotireoza. I visokodozno zračenje vrata radi maligne bolesti izvan štitnjače, npr. Hodgkinove bolesti ili karcinoma larinksa, često uzrokuje trajnu hipotireozu.

Hipotireoza (i distireoza) izazvana lijekovima može biti posljedica davanja litija (javlja se guša uz ili bez hipertireoze ili hipotireoze). Amiodaron i interferon–α mogu izazvati tireoiditis s hipertireozom, hipotireozom i drugim otklonima pa takve pacijente treba pažljivo pratiti.

Thyreotoxicosis factitia je hipertireoza uzrokovana svjesnim ili slučajnim unosom velikih količina tireoidnih hormona.

Pretjerani unos joda uzrokuje hipertireozu s niskom akumulacijom radioaktivnog izotopa (tzv. jod–Basedow–op. prev.). Većinom se javlja u bolesnika s netoksičnom nodoznom strumom (osobito u starijih) koji primaju lijekove bogate jodom (npr. amiodaron, jodni ekspektoransi) ili se podvrgavaju radiološkim pretragama s jodnim kontrastima. Izgleda da suvišak joda predstavlja supstrat za funkcijski autonomne (tj. izvan utjecaja TSH) dijelove štitnjače. Hipertireoza obično potraje sve dok se suvišak joda zadržava u krvotoku.

Metastatski karcinom štitnjače predstavlja još jedan od mogućih razloga hipertireoze. U rijetkim se slučajevima javlja hiperprodukcija hormona u metastatskom folikularnom karcinomu, posebno u plućnim presadnicama.

Struma ovarii. Teratomi jajnika ponekad sadrže dovoljno tkiva štitnjače da mogu uzrokovati pravu hipertireozu. Akumuliranje radioaktivnog joda opaža se u zdjelici, dok je u štitnjači obično suprimirano.

Tireoidna oluja (tireotoksična kriza), akutni oblik hipertireoze, posljedica je neliječene ili neprimjereno liječene, teške hipertireoze. Stanje je rijetko, javlja se u sklopu difuzne toksične strume (Basedowljeve/Gravesove bolesti) ili toksične multinodozne guše (solitarni toksični čvor je rjeđi uzrok, obično blažeg oblika), a uzrokovano je infekcijom, ozljedom, kirurškim zahvatom, embolijom, dijabetičkom ketoacidozom i graviditetnom toksikozom.

Patofiziologija

U hipertireozi T3 obično više poraste od T4, vjerojatno zbog povećanog lučenja T3 i veće konverzije T4›T3 u perifernim tkivima. U nekih je bolesnika T3 jedini povišen (T3 toksikoza); ovo stanje može nastupiti u svakom poremećaju koji uzrokuje hipertireozu, uključujući Basedowljevu bolest, multinodoznu gušu i autonomni vrući čvor. Ako se T3 toksikoza ne liječi, javljaju se laboratorijske promjene tipične za svaku hipertireozu (tj. povišenje T4 i akumulacije 123I). Različiti oblici tireoiditisa većinom imaju spočetka hipertireoidnu, koju slijedi hipotireoidna faza.

Klinička slika

Većina simptoma je ista, bez obzira na uzrok. Izuzetak su infiltracijska oftalmopatija i dermopatije, koje su specifične za Gravesovu bolest.

Klinička slika može biti blaga ili dramatična. Često se nalazi struma ili čvor u štitnjači. Mnogi simptomi hipertireoze naliče povišenju adrenergičkog tonusa, poput razdražljivosti, palpitacija, hiperaktivnosti, povećanog znojenja, nepodnošenja vrućine, umora, pojačanog apetita, mršavljenja, nesanice i učestalog pražnjenja stolice (ponekad i proljeva). Javlja se hipomenoreja. Objektivno se nalazi topla i vlažna koža, tremor, tahikardija, proširen tlak pulsa i fibrilacija atrija.

Stariji bolesnici, osobito oni s toksičnom čvorastom strumom, mogu pružati atipičnu sliku (maskirana hipertireoza) sa simptomima koji su sličniji depresiji ili demenciji. Većina nema ni tremor niti egzoftalmus. Prije se javljaju fibrilacija atrija, sinkope, poremećaji senzorija, zatajivanje srca ili opća slabost. Simptomi se mogu odnositi samo na jedan organski sustav.

U očne simptome idu napadan pogled, zaostajanje i retrakcija kapaka (proširenje vjeđnog rasporka) te umjerena injekcija konjunktiva, a posljedica su visokog adrenergičkog tonusa i većinom se povlače nakon uspješnog liječenja. Infiltracijska oftalmopatija je opasnija, specifična je za Gravesovu bolest, a zna se javiti godinama prije ili nakon nastupa hipertireoze. Obilježena je orbitalnim bolovima, suzenjem, fotofobijom, povećanjem retrobulbarnog tkiva, egzoftalmusom i limfocitnim prožimanjem okulomotora s njihovom slabošću i čestim dvoslikama.

Infiltracijska dermopatija, nazvana i pretibijalni miksedem (zbunjujući naziv jer miksedem ukazuje na hipotireozu), posljedica je jedrog prožimanja bjenčevinskom osnovnom tvari, obično ispred tibije. Rijetko se javlja bez oftalmopatije. Promjene su obično eritematozne, slične kori naranče, često svrbe, a kasnije poprimaju smeđu boju. Dermopatija se može javiti, kao i oftalmopatija, godinama prije ili nakon početka hipertireoze.

Tireotoksična kriza obilježena je naglim nastupom teških simptoma hipertireoze, u koje spadaju vrućica, malaksalost i gubitak mišićne mase, izraziti nemir s naglim promjenama raspoloženja, smetenost do psihoze i kome, mučnina, povraćanje, proljev te hepatomegalija s umjerenom žuticom. Bolesnici lako upadaju u kolaps i šok. Tireoidna oluja izravno ugrožava život i zahtijeva žurno liječenje.

Dijagnoza

Dijagnoza se temelji na anamezi, fizikalnom pregledu i laboratorijskim pretragama. Najbolji za probir je TSH; u hipertireozi je vrlo nizak, osim kad uzrok leži u adenomu hipofize koji luči TSH ili u rezistenciji hipofize na tireoidne hormone. Slobodni T4 je povišen, ali može biti lažno normalan pri težoj, pratećoj bolesti (slično lažno niskim razinama u eutireoidnoj bolesti) ili u slučaju T3 toksikoze; visoke vrijednosti svakako potvrđuju dijagnozu.

Uzrok se nerijetko otkriva kliničkim pregledom (npr. simptomi Basedowljeve bolesti, anamneza izlaganja određenim lijekovima). Dodatno se može odrediti nakupljanje radioaktivnog joda (123I) u štitnjaču; ako je riječ o hiperprodukciji hormona, akumuliranje je mahom povećano.

Dolazi u obzir i određivanje protutijela na TSH receptore radi potvrde sumnje u Gravesovu bolest, što je većinom ipak nepotrebno osim u 3. trimestru graviditeta za procjenu rizika neonatalne hipertireoze; protutijela na TSH receptore naime lako prolaze placentu i stimuliraju fetalnu štitnjaču. Većina bolesnika s difuznom toksičnom strumom ima u krvotoku protutijela na tireoidnu peroksidazu, a manji broj ima i protutijela na tireoglobulin.

Neprimjereno lučenje TSH je rijetko. Dijagnozu potvrđuje hipertireoza s visokim razinama slobodnih T3 i T4 uz uredne ili visoke razine TSH u serumu.

Pri sumnji na umjetnu tireotoksikozu (thyreotoxicosis factitia) treba odrediti tireoglobulin u serumu, koji je u tom slučaju snižen ili na donjoj granici normale, za razliku od svih ostalih oblika hipertireoze.

U hipertireozi uzrokovanoj ingestijom joda (jod–Basedow) nalazi se tipično niska akumulacija radioaktivnog izotopa, koja je obratno razmjerna unosu joda.

Liječenje

Terapija ovisi o uzroku.

Jod: U farmakološkim dozama koči oslobađanje T3 i T4 već za nekoliko sati, a ometa i organificiranje joda—to je prolazni učinak kroz nekoliko dana, nakon čega prestaje. Jod se daje u žurnom liječenju tireotoksične krize, hipertireoidnim bolesnicima pred hitan kirurški zahvat izvan štitnjače i prije suptotalne tireoidektomije jer smanjuje prokrvljenost štitnjače. U rutinskom liječenju hipertireoze se ne primjenjuje. Prosječna doza iznosi 2–3 kapi (100–150 mg) saturirane otopine KI 3–4×/dan PO ili 1 g NaI u infuziji 1000 ml fiziološke otopine/12 h.

U nuspojave joda ide upala slinovnica, konjunktivitis i osip. Radiološki kontrasti natrij ipodat i iopanoična kiselina unose u organizam puno joda i snažno inhibiraju prometanje T4 u T3, suzbijaju simptome hipertireoze i normaliziraju serumske razine T3 unutar tjedan dana.

Propiltiouracil i metimazol: Blokiraju tireoidnu peroksidazu, smanjuju organificiranje joda i ometaju spajanje jodotironina. Propiltiouracil u visokim dozama usto koči perifernu konverziju T4›T3. Između 20 i 50% bolesnika ostaje u remisiji nakon uzimanja jednog od ovih lijekova kroz 2–3 god. Na dugoročnu remisiju i dobru prognozu ukazuju znatno smanjenje guše, normaliziranje TSH vrijednosti, kao i blaži oblik hipertireoze. Istodobno uzimanje tireostatika i L–tiroksina ne povećava stopu remisija Gravesove bolesti. Kako se kod toksične nodozne strume rijetko postiže dobra remisija, ovi se lijekovi daju tek u pripremi za kirurški zahvat ili davanje 131I.

Početna PO doza propiltiouracila je 100–150 mg 3×/dan, a metimazola 5–20 mg 3×/dan. Kad se T4 i T3 normaliziraju, doze se spuštaju na najniže djelotvorne, što za propiltiouracil iznosi 50 mg 3×/ dan, a za metimazol 5–15 mg 1×/dan. Kontrola bolesti se većinom postiže u 2– 3 mjeseca. Brža kontrola se postiže povećanjem doze, npr. propiltiouracila na 150–200 mg 3×/dan. Takve ili čak više doze (do 400 mg 3×/dan) su rezervirane za teže bolesnike, uključujući one u tireotoksičnoj krizi. Doze održavanja se nastavljaju jednu ili više godina, ovisno o kliničkim okolnostima. Karbimazol, još jedan derivat tioureje koji se dosta propisuje u Europi, brzo se pretvara u metimazol. Početna mu je doza slična onoj metimazola, a doza održavanja iznosi 5–20 mg/1×/dan, 2,5–10 mg 2×/dan ili 1,7–6,7 mg 3×/dan.

Nuspojave ovih lijekova uključuju alergijske reakcije, oštećenja jetrenih funkcija i, u oko 0,1% eksponiranih, reverzibilnu agranulocitozu. Bolesnici koji su preosjetljivi na jedan, mogu se prebaciti na drugi lijek, premda je moguća križna senzibilizacija. Ako se javi agranulocitoza, takvo prebacivanje ne dolazi u obzir pa treba primijeniti drugu vrstu liječenja (radiojod, kirurški zahvat).

Svaki od ovih lijekova ima prednosti i nedostatke. Metimazol se može davati jednom dnevno, čime se poboljšava redovitost uzimanja. Osim toga, u dozama <40 mg/dan rijetko izaziva agranulocitozu, koja se uz propiltiouracil zna javiti pri svakoj dozi. Na propiltiouracil međutim pada izbor tijekom trudnoće i dojenja jer teže prolazi placentu i praktički ne ulazi u mlijeko. Ipak, metimazol je uspješno davan trudnicama i dojiljama bez fetalnih ili dojenačkih komplikacija. Propiltiouracil ima prednost i u liječenju tireoidne oluje jer u dozama od 800–1200 mg/dan djelomično blokira prometanje T4 u T 3.

TABLICA 152–2

UČINCI PROPRANOLOLA NA SIMPTOME HIPERTIREOZE

POBOLJŠANJE

BEZ POBOLJŠANJA

Tahikardija

Tremor

Mentalni simptomi

Intolerancija vrućine, znojenje (ponekad)

Proljev (ponekad)

Proksimalna miopatija (ponekad)

Retrakcija kapaka

Potrošnja O2: mada ju suvišak katekolamina (npr. uz feokromocitom) povećava, glavni poticaj daju tireoidni hormoni

Guša (struma)

Šum (Lianov šum zbog povećanog protoka kroz štitnjaču)

Razine T4

Mršavljenje (zna se zaustaviti, ali ne i popraviti)

Egzoftalmus

Beta–blokatori: Simptomi hipertireoze koji su posljedica povišenog adrenergičkog tonusa povlače se na primjenu β–adrenergičkih blokatora, od kojih se najviše rabi propranolol. Ostali simptomi se u pravilu ne popravljaju (vidi TBL. 152–2). Davanje propranolola je posebno indicirano u tireotoksičnoj krizi (TBL. 152–3) jer brzo, obično u 2–3 h nakon PO i u par min nakon IV primjene, usporava tahikardiju. Indiciran je i za svaku tahikardiju u sklopu hipertireoze, osobito u starijih bolesnika, jer tireostaticima treba nekoliko tjedana da im učinak dođe do izražaja. Nedihidropiridinski blokatori kalcijevih kanala mogu suzbiti tahiaritmije u bolesnika kojima su β–blokatori kontraindicirani.

Radioaktivni NaI (131I, radiojod): N a jčešći je lijek za hipertireozu u SAD–u. Često predstavlja terapiju izbora za toksičnu difuznu i za toksičnu nodularnu strumu, uključujući tu i djecu. Doziranje 131I je međutim teško podesiti jer je odgo vor štitnjače nepredvidljiv pa neki stručnjaci preporučuju standardnu dozu od 8 mCi. Kad se primijeni dovoljna doza 131I za postizanje eutireoze, oko 25% bolesnika ide u hipotireozu nakon godine dana; ta se učestalost svake godine povećava, tako da konačno većina liječenih postaje hipotireotična. S druge strane, nakon primjene niže doze češći su recidivi. Veće doze, 10–15 mCi, obično uzrokuju hipotireozu unutar 6 mjeseci. Radioaktivni jod se ne daje u trudnoći. Nema dokaza da bi takvo liječenje povećavalo incidenciju tumora, leukemija, raka štitnjače ni urođenih mana u djece čije su majke kasnije zatrudnjele.

Kirurško liječenje: Indicirano je kod recidiva hipertireoze nakon tireostatika, kod odbijanja radiojoda ili nepodnošenja drugih lijekova, kod vrlo velikih guša te u mlađih bolesnika s toksičnim adenomom ili polinodoznom strumom. Savjetuje se i starijim bolesnicima s vrlo velikim čvorastim gušama.

Operacijom se obično postiže eutireoza. Učestalost recidiva se kreće između 2 i 16%, a vjerojatnost hipotireoze je upravno razmjerna opsežnosti zahvata i javlja se u oko 1/3 operiranih. Paraliza glasnica i hipoparatireoza spadaju u rijetke komplikacije. Radi smanjenja prokrvljenosti žlijezde, kroz 10 dana prije planiranog kirurškog zahvata daje se zasićena otopina KI u PO dnevnoj dozi od 3×3 kapi (100–150 mg). Prethodno se mora davati i propiltiouracil ili metimazol jer bolesnik prije dobivanja joda treba biti eutireotičan. Za brzo postizanje eutireoze može se dodati deksametazon i iopanoična kiselina. U bolesnika kojima je štitnjača već operirana ili su primali radiojodnu terapiju kirurški je postupak teži i složeniji.

TABLICA 152–3

LIJEČENJE TIREOIDNE OLUJE

Jod: 5 kapi zasićene otopine KI PO 3×/dan ili 10 kapi Lugolove otopine 3×/dan ili 1 g NaI infuzijom kroz 24 h ili iopanoična kiselina 0,5 g 2×/dan

Propiltiouracil: 600 mg PO prije joda, potom 400 mg/6 h

Propranolol: 40 mg PO 4×/dan ili 1 mg polako IV 4×/dan pod stalnim nadzorom; ne davati brže od 1 mg/min, nakon 2 min se može ponoviti doza od 1 mg

Infuzijske otopine glukoze

Suzbijanje dehidracije i elektrolitskih otklona

Hladni, vlažni oblozi/plahte za hipertermiju

Antiaritmici (npr. blokatori Ca kanala, adenozin, β–blokatori) po potrebi za fibrilaciju atrija

Liječenje osnovne bolesti, npr. infekcije

Kortikosteroidi: hidrokortizon 100 mg IV/8 h ili deksametazon 8 mg IV 1×/dan

Definitivno liječenje–nakon suzbijanja krize ide se na ablaciju štitnjače pomoću 131I ili kirurškog zahvata.

Liječenje tireoidne oluje:

Vidi TBL. 152–3.

Liječenje infiltracijske dermopatije i oftalmopatije: Kortikosteroidi ponekad suzbiju svrbež kod infiltracijske dermopatije u sklopu Gravesove bolesti. Dermopatija se međutim u većini slučajeva spontano povlači nakon par mjeseci ili godina. Oftalmopatiju trebaju zajednički liječiti endokrinolog i oftalmolog racionalnom primjenom kortikosteroida, zračenja orbite i kirurških intervencija.