Feokromocitom

Riječ je o tumoru kromafinih stanica koji luči katekolamine, a tipično je smješten u nadbubregu. Javlja se trajna ili paroksizmalna hipertenzija. Dijagnoza se postavlja određivanjem katekolamina i njihovih metabolita u krvi i mokraći. Slikovni prikazi, navlastito CT i MR, omogućavaju lokaliziranje tumora. Liječenje je usmjereno na odstranjivanje novotvorine, a farmakoterapija hipertenzije temelji se na α– blokatorima, po mogućnosti u kombinaciji s β–blokatorima.

Odgovorni katekolamini su noradrenalin, adrenalin, dopamin i dopa u različitim omjerima. Oko 90% feokromocitoma potječe iz srži nadbubrežne žlijezde, ali se mogu naći i u drugim tkivima koja potječu iz stanica neuralnog grebena; u moguća mjesta idu paragangliji simpatičkog lanca, retroperitoneum uz aortu, karotidna tjelešca, Zuckerhandlov organ (na račvištu aorte), probavni sustav, mozak, perikard i dermoidne ciste.

Feokromocitomi u adrenalnoj srži podjednako su učestali u oba spola, u 10% slučajeva su obostrani (20% u djece) i maligni u <10%. Od ekstraadrenalnih tumora 30% je maligno. Premda se javljaju u svakom uzrastu, vršna incidencija im je između 3. i 5. desetljeća. Razlikuju se po veličini, no prosječan im je promjer 5–6 cm. Obično teže 50–200 g, premda su opisani tumori od više kg. U rijetkim slučajevima budu toliko veliki da se mogu palpirati ili izazivaju simptome kompresije odnosno opstrukcije. Bez obzira na histološki izgled, smatraju se benignima ako nisu proželi čahuru i nemaju presadnica, premda i tu postoje izuzeci.

Ovi tumori mogu biti dio familijarnog sindroma multiple endokrine neoplazije (MEN), tipa IIA i IIB, gdje se istodobno ili naknadno javljaju i drugi endokrini tumori (adenomi paratireoideja ili medularni karcinom štitnjače; vidi str. 1314). Feokromocitom se javlja u 10% bolesnika s neurofibromatozom (von Recklinghausenova bolest), uz hemangiome i karcinome bubrega te u von Hippel–Lindauovoj bolesti. Obiteljske feokromocitome i tumore karotidnih tjelešaca mogu uzrokovati mutacije gena za sukcinat dehidrogenazu.

Klinička slika

Izrazita je arterijska hipertenzija, koja je paroksizmalna u 45% slučajeva. Oko 1/ 1000 hipertoničara nosi feokromocitom. Tipični simptomi su tahikardija, znojenje, ortostatska hipotenzija, tahipneja, hladna i vlažna koža, izrazita glavobolja, angina pektoris, palpitacije, mučnina, povraćanje, bolovi u gornjem trbuhu, smetnje vida, dispneja, parestezije, opstipacija i osjećaj prijeteće smrti. Paroksizmi se mogu izazvati palpiranjem tumora, promjenama položaja, pritiskom ili masiranjem trbuha, uvođenjem u anesteziju, emocionalnom traumom, neoponiranom β–blokadom (koja paradoksno podiže arterijski tlak ometanjem β–adrenergičke vazodilatacije) ili mokrenjem (ako je novotvorina u mjehuru). U starijih bolesnika na feokromocitom ukazuje izrazito mršavljenje uz perzistentnu hipertenziju.

Osim dokazivanja hipertenzije, fizikalni je nalaz nerijetko uredan, ako se pregled ne provodi baš u paroksizmu. Retinopatija i kardiomegalija su većinom manje izražene no što bi se očekivalo po težini hipertenzije, ali zna doći do specifične katekolaminske kardiomiopatije.

Dijagnoza

Sumnju pobuđuju tipični simptomi ili iznenadna, teška, odnosno intermitentna i neobjašnjiva hipertenzija. Dijagnozu potvrđuju visoke razine katekolamina i njihovih metabolita u krvi i u mokraći.

Pretrage krvi: Osjetljivost nalaza visokih vrijednosti slobodnih metanefrina u plazmi (tj. metanefrina i normetanefrina, metiliranih metabolita adrenalina i noradrenalina—op. prev.) ide do 99%; pouzdanija je od nalaza adrenalina i noradrenalina jer su razine metanefrina stabilne, a katekolamini se luče intermitentno. Ipak, izrazito povećanje noradrenalina u plazmi je skoro dijagnostičko.

Pretrage mokraće: Urinarni metanefrini su manje specifični od plazmatskih, ali osjetljivost ide do 95% pa 2 ili 3 normalna nalaza praktički isključuju feokromocitom. Mjerenje adrenalina i noradrenalina je podjednako pouzdano. Glavni urinarni metaboliti katekolamina su metanefrini te vanilmandelična kiselina (VMA) i homovanilna kiselina (HVA). Zdrave osobe izlučuju minimalne količine tih tvari. Referentne vrijednosti u 24 h urinu iznose za slobodni adrenalin i noradrenalin <582 nmol (<100 μg), za ukupne metanefrine <7,1 μmol (<1,3 mg), za VMA <50 μmol (<10 mg), a za HVA <82,4 μmol (<15 mg). Povećano izlučivanje katekolamina i njihovih derivata bude uz feokromocitom i neuroblastom intermitentno, ali se povećana ekskrecija ovih spojeva nalazi i u drugim poremećajima (npr. koma, dehidracija, apneja u snu) ili u ekstremnom stresu, u bolesnika liječenih alkaloidima rauvolfije, metidopom ili katekolaminima ili nakon uzimanja hrane bogate vanilijom (osobito pri zatajenju bubrega).

Druge pretrage: Volumen krvi je smanjen pa se nađu lažno visoke vrijednosti Hb i Htc. Nalazi se hiperglikemija, glikozurija pa i očiti dijabetes s visokim razinama slobodnih masnih kiselina i glicerola na tašte. Razina inzulina je neprimjereno niska za aktualnu hiperglikemiju. Nakon uklanjanja feokromocitoma zna se javiti hipoglikemija, naročito u bolesnika koji su primali peroralne antidijabetike.

Provokacijski testovi s histaminom ili tiraminom su opasni i ne treba ih provoditi. Glukagon (0,5–1 mg brzo IV) nakon 2 min u normotenzivnih osoba s feokromocitomom izaziva porast arterijskog tlaka >35/ 25 mm Hg, ali je danas mahom nepotreban. Za prekid hipertenzivne krize mora biti dostupan fentolamin!

U pravilu se za probir i radi izbjegavanja provokacijskih testova koristi određivanje katekolamina u 24 h urinu. U bolesnika s visokim katekolaminima u plazmi dolazi u obzir supresijski test pomoću klonidina PO ili pentolinija IV, ali je i to danas rijetko potrebno.

Slikovni prikazi lokalizacije tumora se rade bolesnicima s abnormalnim rezultatima probirnih pretraga. Ide se na CT ili MR prsnog koša i trbuha, s kontrastom ili bez njega. Uspješan je i PET. Uz izotonična kontrastna sredstva nije potrebna blokada adrenergičkih receptora. U lokaliziranju neprikazanog tumora vrlo je korisno kateteriziranje donje šuplje vene i uzastopno uzorkovanje s različitih mjesta, uključujući dakako i adrenalne vene, radi mjerenja koncentracije katekolamina u plazmi: očekuje se nagli porast noradrenalina u veni koja drenira tumor. Određivanje omjera noradrenalin/adrenalin u adrenalnoj veni olakšava potragu za malim izvorima u nadbubregu (tumori mahom luče znatno više noradrenalina nego adrenalina—op. prev.). U lokaliziranju se koristi i radionuklidno prikazivanje; najviše se rabi 123I–metajodobenzilguanidin (MIBG); IV se daje 0,5 mCi, a bolesnik se scintigrafira 1., 2. i 3. dan. Normalno tkivo nadbubrežne žlijezde slabo akumulira taj izotop za razliku od 90% feokromocitoma. Prikaz bude pozitivan samo kad je novotvorina toliko velika da se vidi i na CT ili MR snimci, ali potvrđuje da je određena masa izvor katekolamina. Manje osjetljivu alternativu predstavlja 131I–MIBG.

Treba tražiti i simptome udruženih genetskih otklona (npr. makule boje bijele kave u neurofibromatozi) i provesti probir na MEN određivanjem serumskog Ca (bolje kalcitonina), uz druge pretrage prema kliničkim nalazima.

Liječenje

Terapija izbora je kirurško odstranjene novotvorine. Operacija se većinom odgađa dok se hipertenzija ne smiri kombinacijom α– i β–adrenergičkih blokatora [obično fenoksibenzamin 20–40 mg PO 3×/dan i propranolol 20–40 mg PO 3×/dan (fenoksibenzamin ima t½ oko 36 h pa je višekratno doziranje mahom nepotrebno, ali je otežano brzo titriranje; prosječna terapijska doza održavanja iznosi 60–80 mg, ali ponekad treba i 2–3× više—op. prev.)]. Primjena β– blokatora dolazi u obzir tek nakon dobre α– blokade. Drugi α–blokatori, poput doksazosina, vjerojatno su jednako djelotvorni, a bolje podnošljivi.

Najdjelotvorniju i najsigurniju prijeoperacijsku α–blokadu postiže fenoksibenzamin, 0,5 mg/kg u infuziji fiziološke otopine kroz 2 h u 3 dana prije zahvata. Za intra– i perioperacijske hipertenzivne krize može se infundirati fentolamin ili Na nitroprusid. U slučaju dokazanih ili sumnjivih obostranih tumora (npr. u MEN bolesnika) daju se dovoljne doze hidrokortizona (100 mg IV 2×/ dan) prije i tijekom operacije radi sprječavanja glukokortikoidne insuficijencije nakon bilateralne adrenalektomije.

Većina feokromocitoma se može odstraniti laparoskopski. Intraarterijskim kateterom treba trajno pratiti tlak uz nadzor volumnog statusa. Anesteziju treba uvoditi s nearitmogenim sredstvima (npr. jednim tiobarbituratom) i nastaviti s enfluranom. Paroksizme hipertenzije tijekom zahvata suzbija se injekcijama fentolamina (1–5 mg IV) ili infuzijom Na nitroprusida (2–4 μg/kg/min), a tahiaritmije propranololom (0,5–2 mg IV). Ako je neophodan miorelaksans, daju se oni koji ne oslobađaju histamin (npr. alkuronij—op. prev.). Atropin prije zahvata treba izbjegavati. Prijeoperacijsku transfuziju (1–2 jedinice) treba dati ako se očekuje veći gubitak krvi. Ako je hipertenzija stavljena pod dobru kontrolu preporučuje se slanija dijeta kako bi se povećao cirkulirajući volumen. Pri pojavi hipotenzije daje se infuzija noradrenalina, 4–12 mg/L 5% glukoze. Ako je odgovor na noradrenalin slab, može se dati hidrokortizon, 100 mg IV.

Maligni metastatski feokromocitom treba liječiti α– i β–blokatorima. Naime, novotvorina zna biti indolentna, s dugotrajnim preživljenjem, a i kod brzog napredovanja hipertenzija se obično uspijeva kontrolirati. I primjenom 131I–MIBG kod malignih rezidua također se produžava život. Radioterapija zna smanjiti koštane bolove, dok je kemoterapija rijetko učinkovita, premda se može pokušati kad sve ostalo zakaže.